Laluan Sintetik Trofinetide

1、 Pengenalan Projek

Trofinetideialah ubat yang dibangunkan bersama oleh Neuren Pharmaceuticals dan Acadia Pharmaceuticals untuk rawatan gangguan perkembangan saraf yang jarang berlaku pada kanak-kanak. Pada Mac 2023, ia menerima kelulusan FDA untuk digunakan pada pesakit berumur 2 tahun ke atas dengan sindrom Rett (termasuk orang dewasa dan kanak-kanak).

Sindrom Retard kebanyakannya disebabkan oleh mutasi kehilangan fungsi dalam pengekodan gen berkaitan X metil CpG-binding protein 2 (MeCP2). MeCP2 berfungsi sebagai pengawal selia transkrip kritikal dan penting untuk pembangunan sistem saraf yang normal. Trifenanide ialah analog sintetik glycine-proline-glutamat (GPE) yang diberikan secara lisan, yang merupakan metabolit tripeptida N-terminal faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1). Kajian telah menunjukkan bahawa GPE boleh membalikkan sebahagian simptom seperti Retard dalam model tetikus dengan kekurangan MeCP2, dan trifenanide telah dibangunkan untuk mengoptimumkan sifat farmakokinetik GPE.

MolekularFormula：C13H21N3O6

Berat Molekul:315.32。

CAS：853400-76-7 

Nama Kimia：(S)-2-((S)-1-(2-aminoacetyl)-2-methylpyrrolidin-2-carboxamido)asid glutarik

2 、Laluan Sintetik

Sehingga kini, banyak kajian telah diterbitkan mengenai penyediaan trofetide, menggunakan pelbagai strategi kumpulan perlindungan yang tidak sesuai untuk pengeluaran skala kerana cabaran dalam pemilihan reagen dan penulenan kromatografi lajur. Neuren mencadangkan laluan sintesis yang lebih sesuai yang menggunakan perlindungan/penyahlindungan in situ silane semasa langkah amidasi, dengan itu mengelakkan degradasi produk yang disebabkan oleh penyingkiran kumpulan pelindung.

Langkah 1: Cbz glycine telah diaktifkan menggunakan hydroxysuccinimide dan EDCI; produk termendak daripada campuran tindak balas dengan hasil 84%.

Langkah 2: Pertama, asid karboksilik sebatian 8.4 dilindungi oleh silanisasi in situ dengan N-metil-N-trimethylsilylacetamide; kemudian ia dipekatkan dengan ester teraktif bagi sebatian 8.3; akhirnya, ester silane telah dinyahlindung, menghasilkan hasil sebanyak 79%.

Langkah 3: Gunakan etil 2-oxymethyl cyanate (Oxyma Pure) dan EDCI untuk mengaktifkan asid karboksilik pada kedudukan 8.6, lakukan in situ sil烷asid karboksilik pada kedudukan 8.7 dengan N-metil-N-trimethylsilylacetamide, diikuti oleh pemeluwapan amida.

Langkah 4: Gunakan Pd/C dan hidrogen untuk mengeluarkan kumpulan pelindung Cbz; larutkan trufinopeptide dalam fasa akueus dan dapatkan API sasaran melalui pengeringan semburan, dengan hasil 90%.

3、Rujukan

[1] Blower, C.; Peterson, M.; Shaw, J. M.; Bonnar, J. A.; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmanne, M. B. C.; Betti, C.; Decroos, K. W. L.; Ayoub, M. Komposisi trofinetide. WO 2021026066, 2021.

Nota Khas: Artikel ini tidak berfungsi sebagai nasihat perubatan untuk penggunaan ubat. Pentadbiran ubat tertentu harus mengikut arahan doktor.

4、Hubungi Kami

Telefon: +86-18986204913

Tel: +86-027-83338163

E-Mel: info@cosperpharma.com