Berita Industri

Merck, dengan kerjasama Huanquan dan Conquer Biotech, mendedahkan secara terbuka jumlah sintesis MK-0616, perencat PCSK9 peptida makrosiklik mulut kelas pertama untuk penyakit kardiovaskular. Menghadapi kerumitan struktur, pasukan membangunkan laluan berskala melalui pengoptimuman berbilang generasi—mengurangkan langkah daripada 63 kepada 43 dan jujukan linear daripada 28 kepada 21 langkah. Inovasi utama termasuk biopemangkinan (KRED, TrpB, hidroksilase), penulenan dipacu penghabluran (mengelakkan kromatografi), dan strategi kumpulan pelindung ortogon. Proses generasi kedua mencapai peningkatan hasil hampir 1,000 kali ganda, membolehkan pengeluaran berskala tan sambil mengurangkan kos dengan ketara, menetapkan penanda aras untuk sintesis peptida makrosiklik kompleks.

Pemilihan agen pengkelat untuk radionuklid yang disasarkan ialah sains ketepatan yang berpusat pada pemadanan radionuklid, chelator dan vektor sasaran. Ejen makrosiklik klasik seperti DOTA menawarkan kestabilan yang luar biasa untuk radionuklid bersaiz sederhana seperti ¹⁷⁷Lu, dan digunakan dalam ubat yang diluluskan seperti Lutathera dan Pluvicto. Untuk isotop pemancar α yang lebih besar seperti ²²⁵Ac, chelator baru seperti Macropa mempamerkan "selektiviti saiz terbalik" untuk kekompleksan yang unggul. Reka bentuk dwifungsi membolehkan kaitan kovalen kepada antibodi atau peptida, manakala kestabilan in vivo yang tinggi adalah penting untuk keselamatan. Penyelidikan baru muncul, termasuk chelator bersaiz dwi-selektif, membuka jalan untuk aplikasi termanostik bersepadu.

Teknologi eutektik ialah strategi pembangunan ubat inovatif yang mengoptimumkan sifat fizikokimia bahan farmaseutikal aktif (API) tanpa mengubah struktur kimianya. Dengan membentuk kristal bersama dengan ligan yang sesuai, pendekatan ini meningkatkan keterlarutan, kestabilan dan bioavailabiliti, membolehkan kesan terapeutik sinergi dan mengurangkan ketoksikan. Ia juga menawarkan laluan praktikal untuk memintas halangan paten, kerana kristal bersama boleh layak sebagai entiti baharu untuk perlindungan paten. Terutama, FDA boleh mengklasifikasikan produk kristal bersama yang mengandungi API yang telah diluluskan sebagai bentuk dos baharu di bawah Seksyen 505(b)(2), yang berpotensi memperkemas keperluan percubaan klinikal. Contoh-contoh yang berjaya seperti Novartis' Entresto menunjukkan potensi komersial teknologi yang besar.

Dokumen ini memprofilkan enam perantaraan peptida farmaseutikal utama yang digunakan secara meluas dalam penyelidikan dan pembangunan: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 dan GHK-Cu. Setiap entri merangkumi formula molekul, nombor CAS dan berat molekul, bersama-sama dengan fungsi biologi daripada kesan anti-penuaan dan antioksidan kepada penyembuhan luka dan peningkatan sensitiviti insulin. Laporan itu juga meringkaskan asal penyelidikan asal mereka, status percubaan klinikal semasa, dan kaedah sintesis standard, terutamanya sintesis peptida fasa pepejal (SPPS). Peptida ini mewakili segmen penyelidikan biofarmaseutikal yang semakin berkembang dengan potensi aplikasi terapeutik dan kosmetik.

Berikut ialah ringkasan bahasa Inggeris 130 perkataan ringkas berdasarkan dokumen: --- Tirzepatide ialah agonis reseptor GIP/GLP‑1 dwi yang dibangunkan oleh Eli Lilly untuk diabetes, NASH dan pengurusan berat badan kronik, dengan separuh hayat 116.7 jam dan sehingga 21% pengurangan berat dalam ujian. Tulang belakang peptida asid amino 39 termasuk dua sisa asid amino-isobutirik bukan semula jadi dan rantai sampingan di Lys20. Untuk mengatasi masalah hasil rendah dan ketulenan sintesis fasa pepejal konvensional untuk peptida besar, Lilly menggunakan strategi SPPS/LPPS hibrid. Empat serpihan ketulenan tinggi (97.5–99.5%) telah disintesis melalui SPPS, kemudian digandingkan secara berurutan dalam fasa cecair melalui proses empat langkah. Akhir sekali, penapisan nano dengan berkesan membuang kekotoran berat molekul rendah (cth., DBF, DEA, produk sampingan berkaitan PyO) sambil mengekalkan peptida sasaran. Pendekatan bersepadu ini membolehkan pengilangan berskala, teguh dengan operasi yang dipermudahkan, menyokong kedua-dua R&D dan bekalan komersial.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), yang dibangunkan bersama oleh Neuren dan Acadia Pharmaceuticals, mendapat kelulusan FDA pada Mac 2023 untuk sindrom Rett pada pesakit berumur 2 tahun ke atas. Sebagai analog tripeptida GPE sintetik, ia menyasarkan kecacatan perkembangan saraf yang disebabkan oleh mutasi gen MeCP2. Sintesis berskalanya menggunakan perlindungan silan in-situ untuk mengelakkan degradasi dan penulenan lajur, dengan empat langkah hasil tinggi yang berakhir dengan penyahlindungan Pd/C. API akhir diasingkan dengan pengeringan semburan, menawarkan laluan pengeluaran praktikal untuk terapeutik penyakit jarang ini.