Pada 19 Mac 2026, Linerixibat telah diluluskan oleh FDA untuk rawatan pruritus kolestatik pada pesakit dewasa dengan PBC. Ia adalah ubat pertama yang secara khusus menyasarkan pruritus berkaitan PBC, dengan mekanisme tindakan sebagai perencat pengangkut asid hempedu ileal (IBAT).
1、Laluan sintesis farmaseutikal
Pada tahun 2013, GSK melaporkan laluan kimia perubatan di J. Med. Kimia. Bermula dari sebatian 1, penyingkiran selektif kumpulan metil menghasilkan sebatian 2. Kumpulan hidroksil fenolik ditukar kepada OTf, diikuti dengan karbonilasi untuk mendapatkan sebatian 4. Pengurangan kumpulan ester dan brominasi seterusnya memberikan benzil bromida 4a, yang kemudiannya menjalani penggantian untuk membeli produk sasaran Linerixibat.
Struktur Kompaun 1 terlalu hampir dengan API, menjadikannya tidak sesuai untuk digunakan sebagai bahan permulaan berdaftar. Selain itu, proses demetilasi tidak mempunyai selektiviti, dan sebatian dengan 7/8 kumpulan hidroksil fenolik (47:53) boleh diperolehi, yang memerlukan pemisahan melalui penyediaan kiral. Langkah-langkah seterusnya adalah agak konvensional, dan sama ada penggantian atau aminasi reduktif diterima pakai, ia mempunyai sedikit kesan ke atas kawalan keseluruhan proses. Oleh itu, tumpuan pengoptimuman proses terletak pada cara menyediakan Kompaun 2.
2、Paten US2017210717A1 mendedahkan dua kaedah sintesis. Skim 1 mengguna pakai kaedah resolusi klasik untuk membina dua pusat kiral: fenil 2-methoxyacetate dirawat dengan sulfur monoklorida, diikuti oleh hidrolisis ester dan pengurangan dengan zink, untuk mendapatkan tiofenol (A). Thiophenol (A) digunakan untuk pembukaan gelang epoksida (±)-2-butil-etil oksirana, dan kemudian alkohol tertier (B) dirawat dengan kloroasetonitril di bawah keadaan berasid untuk mendapatkan kloroasetamida (C), yang kemudiannya ditukar kepada perantaraan (E) dengan membelah kloroasetamida dengan tiourea dan peleraian klasik seterusnya dengan asid dibenzoil-L-tartaric. Perantaraan (E) dibenzoilasi dengan asid trifluoromethanesulfonic dan benzoil klorida untuk mendapatkan perantaraan (H). Perantaraan (H) dikitar, diikuti dengan pengoksidaan sulfida kepada sulfon, pengurangan imina seterusnya dan peleraian klasik dengan (+)-asid kamforsulfonat, untuk mendapatkan perantaraan (G), yang kemudiannya ditukar kepada perantaraan (H). Perantaraan (H) ditukar kepada kompaun sasaran menggunakan kaedah yang didedahkan dalam penerbitan paten WO 2011/137,135
3、Skim 2 yang didedahkan dalam Paten US2017210717A1 menggunakan bahan kiral dan kaedah penghidrogenan asimetri untuk membina pusat kiral, yang mempunyai kecekapan yang lebih tinggi. Perantaraan L disediakan daripada Perantaraan A dan bahan mentah kiral K. Oleh kerana lebihan enansiomer (ee) bahan mentah kiral K mungkin tidak mencukupi, terbitan asid tartarik perlu ditambah untuk meningkatkan ketulenan kiral, dan imina dikurangkan melalui penghidrogenan asimetrik. Tiada contoh diberikan dalam paten, menunjukkan bahawa proses ini mungkin memerlukan pengoptimuman selanjutnya. Secara ringkasnya, untuk sintesis Linerixibat, Kompaun L atau E boleh dipilih sebagai bahan permulaan, dan Kompaun G diperoleh melalui aminasi reduktif asimetri intramolekul, diikuti dengan satu siri tindak balas untuk menyediakan bahan farmaseutikal aktif (API). Ringkasan: Pada masa ini, ubat barisan pertama untuk rawatan kolangitis bilier primer (PBC) ialah asid ursodeoxycholic (UDCA), dan ubat obeticholic acid (OCA) baris kedua telah ditarik balik daripada pasaran kerana isu keberkesanan. Pada tahun 2024, Pentadbiran Makanan dan Dadah A.S. (FDA) meluluskan reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR)α/δ elafibranor agonis dwi dan PPAR terpilihδ agonis seladelpar. Linerixibat ialah ubat pertama dan pada masa ini satu-satunya ubat yang diluluskan khusus untuk pruritus berkaitan PBC, manakala ubat lain menyasarkan perkembangan penyakit atau penunjuk biokimia terutamanya, menyediakan lebih banyak pilihan untuk pesakit dengan PBC.
Ringkasnya, untuk sintesis Linerixibat, sebatian L atau E boleh dipilih sebagai bahan permulaan, sebatian G diperoleh melalui aminasi reduktif asimetri intramolekul, dan API disediakan melalui satu siri tindak balas.
Hubungi Kami
Lindungi rantaian bekalan perantaraan Linerixibat anda dengan Cosperpharm. Kami menawarkan bahan permulaan kritikal yang membentuk asas laluan sintetik Linerixibat:
5-Mercapto-2-methoxyphenol (CAS 69845-06-3) – Sumber sulfur aromatik teras yang membentuk perancah asas rangka molekul Linerixibat.
(±)-2-Butyl-2-ethiloxirane (CAS 22385-79-1) – Blok binaan epoksida tertiari utama untuk membina rantai sisi alkil, dengan penggunaan yang didokumenkan dalam laluan sintesis Linerixibat (GSK2330672).
Dimetil 3-aminopentanedioate (CAS 77313-09-8) – Blok binaan rantai sisi amina penting yang bersambung ke teras melalui aminasi reduktif.
Cosperpharm membekalkan Linerixibat API ( COA dan MOA tersedia) dan pengantara utamanya .Hubungi kami hari ini untuk membincangkan keperluan anda, meminta sampel atau menerima sebut harga—kami berada di sini untuk menyokong API Linerixibat dan keperluan sumber perantaraan anda.
