Teknologi penghabluran bersama ubat mewakili strategi pembangunan ubat yang inovatif yang tidak mengubah struktur kimia ubat asal; sebaliknya, ia mengoptimumkan sifat fizikokimia dadah melalui cara fizikal—seperti meningkatkan keterlarutan, meningkatkan kestabilan, dan meningkatkan bioavailabiliti. Pendekatan ini boleh memudahkan kesan terapeutik sinergistik dan mengurangkan ketoksikan sambil meningkatkan keberkesanan, dengan itu membantu menangani cabaran tertentu yang berkaitan dengan ubat berasaskan kompaun konvensional dan terapi gabungan.
Satu lagi kelebihan teknologi penghabluran bersama ubat ialah keupayaannya untuk memintas halangan paten yang mengelilingi ubat asal. Memandangkan entiti kimia baru yang terbentuk melalui penghabluran bersama ubat mempunyai kebaharuan, praktikal dan kreativiti—dengan itu memenuhi keperluan untuk pemeriksaan permohonan paten—pendekatan ini menyediakan syarikat farmaseutikal dan institusi R&D dengan hala tuju penyelidikan dan pembangunan baharu, memberi insentif kepada mereka untuk melabur sumber R&D yang lebih besar dalam bidang ini.
Pembangunan ubat eutektik: pendekatan berisiko rendah, pelaburan rendah namun pulangan tinggi untuk penyerahan NDA ubat baharu
Entresto– Novartis
Entrestoialah ubat kardiovaskular yang dibangunkan oleh Novartis untuk rawatan kegagalan jantung; bahan aktifnya ialah LCZ696, yang merupakan kristal bersama ubat-ubatan yang terdiri daripada natrium sacubitril dan valsartan.
Pada 2015, kedua-dua FDA dan Kesatuan Eropah meluluskan Nuxinuo melalui laluan semakan dipercepatkan mereka, mengklasifikasikannya sebagai ubat baharu kelas pertama. Kejayaan Nuxinuo terletak pada penggunaan teknologi eutektik untuk meningkatkan bioavailabiliti dan keberkesanan terapeutik ubat, membolehkannya menjadi peneraju pasaran dengan pantas.
Valsartan ialah API yang dipasarkan dalam formulasi ubat ini, manakala sacubitril ialah API baru. Kedua-dua API ini membentuk kesan sinergistik dalam kekisi kristal yang sama, mencapai keberkesanan klinikal di mana '1+1> 2'. Dalam Noxinuo, bioavailabiliti oral sacubitril adalah≥60%, manakala bioavailabiliti oral valsartan meningkat sebanyak 50%; tambahan pula, tiada kesan akibat makanan yang ketara diperhatikan.
Pada 2019, Norvasc menjadi ubat kardiovaskular terlaris Novartis (untuk kegagalan jantung kronik), menjana $1.73 bilion dalam jualan bersih untuk Novartis—peningkatan 68% berbanding 2018—menonjolkan potensi komersil yang luar biasa bagi teknologi eutektik.
Menurut prinsip panduan yang dikeluarkan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat A.S. (FDA), jika bahan farmaseutikal aktif (API) yang terkandung dalam kristal bersama telah diluluskan untuk kegunaan terapeutik tertentu, produk kristal bersama mungkin tidak memerlukan ujian klinikal baharu. FDA melihat kristal bersama tersebut sebagai bentuk dos baharu ubat sedia ada dan memerlukan penyerahan Permohonan Ubat Baharu di bawah Seksyen 505(b)(2), dan bukannya mengklasifikasikannya sebagai ubat baharu sepenuhnya.
Tablet Natrium Sacubitril-Aldactin Sinolite
Tablet natrium Sacubitril-aliskiren ialah ubat yang mengandungi sacubitril–aliskiren co-crystal, yang telah menyerahkan permohonan pendaftaran kepada Pusat Penilaian Dadah (CDE) China di bawah keperluan untuk ubat baharu Kategori 1. Berdasarkan maklumat paten, boleh disimpulkan bahawa API–Komposisi kristal bersama API tablet natrium sacubitril-aliskiren termasuk dua bahan aktif: Bahan Aktif 1 ialah sacubitril, manakala bahan aktif kristal bersama 2 ialah metabolit aktif EXP3174 aliskiren—ini mewakili molekul aktif baru.
Dengan membandingkan hubungan struktur antara metabolit EXP3174 dan alesanatamab, boleh disimpulkan bahawa Tablet Sarcopenia yang mengandungi sacubitril dan alesanatamab berkongsi persamaan dalam falsafah reka bentuk ubat mereka dengan Nohsinto. Walau bagaimanapun, Xinlitai telah menggunakan pendekatan R&D yang unik dalam bidang dadah–kristal bersama dadah, berjaya mendapatkan kelulusan untuk ubat domestik yang baru–formulasi kristal bersama dadah—amalan yang sangat layak untuk dicontohi dan dirujuk dalam industri farmaseutikal China.
Kejayaan pembangunan Nohsinto dan Xinlitai telah memberikan perspektif dan metodologi baharu untuk penemuan dadah. Menurut laporan industri, berbanding dengan garis masa dan kos pembangunan ubat baharu tradisional, garis masa R&D untuk formulasi kristal bersama boleh dipendekkan sehingga beberapa tahun; ini bukan sahaja mempercepatkan akses pesakit kepada terapi baharu tetapi juga mengurangkan dengan ketara R&D dan kos pematuhan peraturan.
Ubat eutektik wakil terpilih telah diluluskan untuk pasaran
Kelebihan struktur eutektoid
Teknologi eutektik membolehkan pembentukan sebatian eutektik dengan menggabungkan API dengan pengubah suai eutektik (CCF) yang sesuai, dengan itu meningkatkan parameter utama seperti keterlarutan dadah, bioavailabiliti, kestabilan terma dan sifat mekanikal.
Kira-kira 40% daripada ubat yang dipasarkan dan 90% daripada entiti kimia baharu menghadapi cabaran keterlarutan, yang boleh membawa kepada kekurangan klinikal yang ketara dalam produk sedia ada. Teknologi penghabluran bersama adalah penting untuk meningkatkan bioavailabiliti ubat yang kurang larut dan meningkatkan kestabilan formulasinya, menjadikannya penyelesaian pilihan untuk sebatian BSC Kelas II dan Kelas IV.
Mempercepatkan kelulusan ubat dan melanjutkan tempoh eksklusif pasaran：
Ubat-ubatan yang diubah suai melalui teknologi eutektik selalunya lulus ujian klinikal dengan lebih pantas disebabkan oleh ciri-ciri penyerapan yang lebih baik, sekali gus memendekkan masa ke pasaran untuk produk ini. Pengkomersialan formulasi eutektik ubat menawarkan pendekatan baru kepada pembangunan ubat baharu, memegang janji untuk mengurangkan sifat R&D ubat baharu yang memerlukan masa dan usaha, dan meletakkannya sebagai alternatif yang berdaya maju kepada farmaseutikal tradisional.
Memperbaiki sifat fizikokimia ubat dan meningkatkan kestabilannya.：
Campuran eutektik boleh meningkatkan sifat fizikokimia API dengan ketara—seperti takat lebur, keterlarutan, kebolehtelapan, kestabilan, bioavailabiliti, dan sifat mekanikal—tanpa mengganggu ikatan kovalen dalam API. Campuran eutektik membolehkan penjanaan pelbagai bentuk pepejal yang lebih luas untuk farmaseutikal; terutamanya untuk bahan farmaseutikal aktif yang amorfus, takat lebur rendah, tidak tercerai, atau mempamerkan pKa yang rendah, sistem eutektik berfungsi sebagai pendekatan penting untuk mengubah suai bentuk pepejal ubat ini.
Mengurangkan kos dan meningkatkan kecekapan pengeluaran:
Salah satu kelebihan utama campuran eutektik ialah kedua-dua komponen wujud dalam bentuk kristal, menawarkan kestabilan unggul, yang memudahkan pembuatan dan penyimpanan. Kelebihan lain ialah campuran eutektik boleh disediakan menggunakan kaedah yang mudah dan kos rendah, mudah dipertingkatkan, mengurangkan kerugian semasa proses pengeluaran, meningkatkan kecekapan pengeluaran kelompok, dan akhirnya menyumbang kepada mengurangkan kos pengeluaran dalam jangka panjang.
Teknologi Penyediaan Eutectoid
Teknik penyediaan untuk eutektik secara meluas boleh dikategorikan kepada dua jenis utama: kaedah berasaskan pelarut dan kaedah bebas pelarut; setiap kaedah mempunyai kelebihan tersendiri dan senario aplikasi tertentu. Kaedah berasaskan pelarut—seperti penghabluran sejatan, penghabluran penyejukan, dan penghabluran pelarutan—terkenal dengan kemudahan operasi dan kecekapan tinggi; walau bagaimanapun, ia memerlukan kawalan yang teliti untuk mengelakkan pembentukan pelarut. Sebaliknya, teknik bebas pelarut—seperti kaedah pengisaran, penyemperitan cair panas, dan penghabluran yang disebabkan oleh gelombang mikro—lebih baik sejajar dengan prinsip kimia hijau dengan mengurangkan kesan alam sekitar yang berkaitan dengan penggunaan pelarut.
Pengenalpastian eksipien biasanya melibatkan ujian seperti pembezaan antara bahan farmaseutikal aktif (API) dan eksipien, ujian kekotoran dan pengesahan sifat fizikal. Pada masa ini, kaedah yang biasa digunakan untuk pengecaman eksipien termasuk kromatografi cecair berprestasi tinggi (HPLC), kromatografi gas (GC), spektrometri jisim (MS) dan spektroskopi serapan atom (AAS).
Pertimbangan Pemilihan Teknikal
Memilih teknik penyediaan eutektoid yang sesuai memerlukan pertimbangan pelbagai faktor:
Sifat API dan ligan: keterlarutan, kestabilan haba dan daya interaksi antara molekul.
Keperluan proses: penggunaan tenaga, kos, kebolehlaksanaan skalabiliti, kecekapan pengeluaran dan kemesraan alam sekitar.
Ciri-ciri produk: Pengaruh polimorf, taburan saiz zarah, dan morfologi kristal ke atas bioavailabiliti.
Pemeriksaan eutektoid
Pemeriksaan eutektik adalah langkah kritikal dalam pembangunan ubat eutektik; ia secara langsung memberi kesan kepada prestasi, kualiti dan kecekapan pengeluaran produk eutektik.
Penyaringan eutektik ialah proses penyaringan eksperimen yang digunakan untuk menentukan sama ada ligan eutektik calon (CCF) boleh membentuk kompleks eutektik dengan API sasaran. Pemeriksaan eutektik bertujuan untuk mengenal pasti gabungan ligan dan keadaan penghabluran dengan pantas dan cekap yang boleh membentuk struktur eutektik yang stabil dengan API. Proses ini biasanya melibatkan kaedah berikut：
Kaedah penghabluran suspensi：
Dengan menambahkan lebihan API dan ligan kepada larutan, pembentukan kristal bersama boleh digalakkan dengan memanfaatkan keterlarutan–keseimbangan kerpasan semasa dikacau. Bantuan ultrasonik boleh mempercepatkan proses ini dan meningkatkan kecekapan pemeriksaan.
Kaedah panas-cair：
Kaedah Differential Scanning Calorimetry (DSC) menganalisis kesan terma yang diperhatikan semasa pemanasan sampel untuk menentukan sama ada fenomena eutektik berlaku, dengan itu mengesahkan kemungkinan pembentukan eutektik. Kaedah ini sesuai untuk menolak kombinasi yang tidak membentuk campuran eutektik dengan cepat, walaupun pengesahan lanjut mungkin diperlukan.
Triturasi：
Proses ini termasuk kaedah pengisaran kering dan basah, yang menggunakan daya mekanikal untuk menggalakkan interaksi antara molekul dan memudahkan pembentukan eutektik; ia amat sesuai untuk saringan awal dan penyediaan berskala kecil.
