Perencat JAK topikal pertama di dunia untuk merawat "ekzema tangan" – krim Delgocitinib

2026-07-14 0 Tinggalkan saya mesej

Parameter

CAS	1263774-59-9
MolekulFormula	C₁₆H₁₈N₆O
MolekulWlapan	310.35
Ketumpatan	1.41±0.1 g/cm³
pKa	-0.65±0.40
Keadaan Penyimpanan	Simpan di -20℃

pengenalan

Krim Delgocitinib ialah perencat pan-Janus kinase (JAK) topikal yang inovatif, bukan steroid yang ditunjukkan untuk orang dewasa dengan hepatitis E (CHE) kronik.

Ubat ini secara khusus menghalang aktiviti JAK1, JAK2, JAK3, dan tyrosine kinase 2 (TYK2) dengan menyekat laluan isyarat JAK-STAT, dengan itu menyekat pelbagai tindak balas keradangan yang memainkan peranan penting dalam patogenesis dan pemburukan hepatitis E kronik (CHE) yang seterusnya.

Sebelum ini, delgocitinib telah diluluskan di Kesatuan Eropah, United Kingdom, Switzerland dan UAE untuk rawatan exophthalmos kronik (CHE) sederhana hingga teruk dan boleh didapati di negara termasuk Jerman, Switzerland, UK dan UAE.

Laluan Sintetik

Bromolactone 128 bertindak balas dengan benzylamine melalui tindak balas SN2 untuk membentukα-amino lakton 129. Aminolactone 129 kemudiannya diasilasi dengan asil optik tulen klorida 131 (disediakan dengan rawatan dengan asid komersial 130 dan sulfonil klorida) untuk menghasilkan lakton 132. Lactone 132 dirawat dengan LHMDS untuk menghasilkan anion enol. Anion enol ini mengalami tindak balas penggantian SN2 untuk mengeluarkan atom klorin, membentuk spirolakton 133 dengan diastereoselektiviti 98:2 dan enantioselektiviti 96%. Theγ-karbon spirolakton 133 diserang oleh kalium fosfat anhidrida, membuka cincin lakton; asid karboksilik yang terhasil bertindak balas dengan etil iodida untuk membentuk etil ester. Selepas itu, rawatan dengan diethylenetriamine membebaskan kumpulan anhidrida, menghasilkan amina bebas yang berkitar melalui perantaraan etil ester yang sepadan untuk membentuk spiroamide 134. Kumpulan karbonil dalam spiroamida 134 dikurangkan menggunakan litium aluminium hidrida dan aluminium klorida dalam tetrahidrofuran (THF) hablur diasilkan (THF13) yang diperolehi kristal di dalam tetrahidrofuran (THF13) hasil sebanyak 86%. Diamine 135 mengalami tindak balas SNAr dengan kloropirimidinopirol. Kumpulan pelindung benzil disingkirkan melalui penghidrogenan pemangkin, menghasilkan amina 137 secara keseluruhan dengan jumlah hasil sebanyak 92%. Aminolactone 137 kemudian diamidasi dengan cyanoacetopyrazole. Produk yang terhasil dikristalkan semula dalam n-butanol dengan penambahan 3% berat BHT (butil hidroksitoluena) sebagai antioksidan, menghasilkan produk akhir digotinib pada hasil 86%, dengan kedua-dua ketulenan enansiomerik (ee) dan diastereoselektiviti (de) melebihi 99%.

Keberkesanan terapeutik

Kelulusan FDA adalah berdasarkan dua ujian klinikal rawak, dua buta, terkawal plasebo yang merangkumi 16 minggu (PERCUBAAN 1 dan PERCUBAAN 2), yang mendaftarkan sejumlah 960 pesakit dewasa dengan hiperaldosteronisme adrenal kronik (CHE) sederhana hingga teruk yang menunjukkan tindak balas yang lemah atau tidak layak untuk kortikosteroid topikal.

Titik akhir keberkesanan utama ialah perkadaran pesakit yang mencapai penilaian global penyiasat mengenai rawatan yang berjaya untuk ekzema tangan kronik (IGA-CHE) pada minggu ke-16, ditakrifkan sebagai skor 0 (pelepasan lengkap) atau 1 (pelepasan hampir-lengkap) dengan peningkatan sekurang-kurangnya 2 mata daripada garis dasar.

Keputusan menunjukkan bahawa dalam TRIAL 1 dan TRIAL 2, 20% dan 29% pesakit dalam kumpulan delgocitinib mencapai IGA-CHE TS, berbanding 10% dan 7% dalam kumpulan plasebo.

Tambahan pula, kumpulan delgocitinib menunjukkan peningkatan ketara yang lebih baik dalam pruritus dan skor kesakitan pada Diari Simptom Ekzema Tangan (HESD) berbanding kumpulan plasebo.

Keselamatan

Mengenai keselamatan, tindak balas buruk yang dikaitkan dengan delgocitinib termasuk tindak balas tempatan (seperti sakit, kesemutan, pruritus, dan eritema), jangkitan kulit bakteria (cth., selulitis jari dan paronychia), dan leukopenia.

Dalam ujian klinikal, insiden kejadian buruk yang dilaporkan dalam kumpulan delgocitinib adalah lebih rendah dan setanding dengan kumpulan plasebo. FDA mengesyorkan mengelakkan penggunaan serentak delgocitinib dengan perencat JAK lain atau imunosupresan kuat semasa rawatan, dan menekankan kepentingan memantau risiko jangkitan dan kejadian kanser kulit bukan melanoma.

Sebelumnya :

Seterusnya :

Reka Bentuk Chelators Didorong AI untuk Pembangunan Dadah Nuklear: Cabaran

Berita Berkaitan