2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ylidene)asetonitril

2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile ialah bahan perantaraan farmaseutikal yang penting dan kekotoran berkaitan proses dalam sintesis industri baricitinib (Olumiant®), perencat oral terpilih Janus kinase 1 (JAK1) dan JAK2 yang diluluskan untuk rawatan rheumatoid arthritis, atolopecia. Dalam laluan pembuatan baricitinib, 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile menjalani penambahan konjugat dengan nukleofil yang mengandungi pirazol untuk memasang rantai sisi azetidine yang penting untuk pertalian dan selektiviti mengikat JAK. Sebagai rakan tambahan Michael utama, 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile mewakili pintu masuk kimia yang membawa sistem cincin azetidine ke dalam rangka kerja molekul baricitinib, satu transformasi yang telah dioptimumkan untuk skala industri menggunakan laluan sintetik hijau dan kos efektif. Dalam konteks kawal selia, 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile secara rasmi ditetapkan sebagai kekotoran baricitinib A, kekotoran baricitinib 20 dan kekotoran baricitinib 93 merentas pelbagai katalog piawai rujukan farmakope dan komersil, menjadikannya sebagai bahan rujukan sah analitikal (AMC) yang penting. ujian, kajian degradasi paksa dan pemfailan Aplikasi Dadah Baharu (ANDA) Ringkas untuk pengeluar baricitinib generik.

Parameter Produk

Laluan Sintetik

Penyediaan daripada tert‑Butyl 3‑(Syanometilena)azetidine‑1‑karboksilat

Sintesis 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile diteruskan melalui urutan tiga langkah bermula daripada tert-butil 3-oxoazetidine‑1‑karboksilat. Transformasi utama termasuk tindak balas Horner–Wittig (atau Horner–Emmons) untuk memasang nitril-alkena eksosiklik, penyahlindungan kumpulan N‑Boc di bawah keadaan berasid, dan sulfonamida akhir dengan etanasulfonil klorida.

Prosedur (berdasarkan protokol yang disahkan oleh literatur):

Langkah 1 — Reaksi Horner–Emmons:

Larutan dietil cyanomethylphosphonate dinyahprotonasi dengan bes yang sesuai (cth., natrium hidrida, kalium tert-butoksida) dalam pelarut aprotik seperti THF atau DMF. tert‑Butil 3‑oxoazetidine‑1‑karboksilat ditambah, dan campuran tindak balas dikacau untuk membolehkan pembentukan ikatan berganda eksosiklik melalui olefinasi Horner–Emmons, menghasilkan tert‑butil 3‑(cyanomethylene)azetidine‑1‑karboxylate.

Langkah 2 — Penyahlindungan N‑Boc:

Larutan tert‑butil 3‑(cyanomethylene)azetidine‑1‑karboksilat dalam asetonitril dan larutan HCl berair 3N dikacau pada suhu bilik selama 18 jam untuk melakukan penyingkiran kumpulan pelindung Boc, memberikan perantaraan azetidin bebas sebagai garam hidroklorida.

Langkah 3 - Sulfonamida (langkah terakhir):

Pada 0°C hingga 10°C, tambahkan N,N‑diisopropylethylamine (4.5mL) kepada larutan 3‑(cyanomethylene)azetidine hydrochloride (1.5g) dalam asetonitril (50mL). Kacau selama 10 minit. Kemudian, tambahkan etanasulfonil klorida (2.22g) setitis demi setitik selama 5 minit sambil mengekalkan suhu antara 0°C dan 5°C. Panaskan campuran tindak balas perlahan-lahan hingga 20–25°C dan kacau selama 16 jam. Keluarkan asetonitril di bawah tekanan rendah pada 40–45°C. Larutkan sisa dalam diklorometana (50mL) dan basuh dengan larutan natrium klorida tepu (30mL). Keluarkan diklorometana di bawah tekanan rendah pada 40°C untuk mendapatkan 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile sebagai produk akhir.

Keadaan Penyimpanan

Simpan 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile dalam bekas bertutup rapat, terlindung daripada cahaya, diletakkan di lokasi yang kering pada suhu bilik. Pastikan bekas itu tertutup apabila tidak digunakan untuk mengelakkan kemasukan lembapan. Jangan simpan berhampiran agen pengoksidaan kuat atau bes kuat, yang boleh merendahkan kumpulan etilsulfonil atau mendorong tindak balas sampingan pada ikatan berganda eksosiklik.

Jangka hayat: 2 tahun apabila disimpan seperti yang disyorkan dalam bekas tertutup pada suhu bilik, terlindung daripada cahaya.

Langkah berjaga-jaga pengendalian: Gunakan di kawasan yang mempunyai pengudaraan yang baik (hud wasap). Pakai sarung tangan tahan bahan kimia, cermin mata keselamatan dan kot makmal. Elakkan menghasilkan habuk. Selepas mengendalikan, basuh tangan dengan bersih. Rujuk Helaian Data Keselamatan (SDS) untuk maklumat keselamatan yang lengkap.

Senario Aplikasi

1.Pengilangan API Baricitinib

Sebagai perantara elektrofilik utama dalam laluan sintetik baricitinib, sebatian ini mengalami penambahan konjugat dengan nukleofil yang mengandungi pirazol untuk memasang rantai sisi azetidine yang penting untuk pertalian mengikat JAK. Pengeluar generik dan CMO memerlukan bahan yang konsisten, ketulenan tinggi untuk memastikan kesetaraan API dan pematuhan peraturan.

2.Kekotoran Baricitinib A / 20 / 93 Piawaian Rujukan

Kompaun ini secara rasmi ditetapkan sebagai kekotoran baricitinib A, kekotoran baricitinib 20 dan kekotoran baricitinib 93 merentas pelbagai katalog piawai rujukan komersial. Makmal analisis, CRO dan pengilang generik menggunakannya sebagai piawai rujukan yang diperakui untuk pembangunan kaedah analisis, pengesahan kaedah (AMV), ujian kawalan kualiti (QC), kajian degradasi paksa, pemfailan ANDA dan pengeluaran komersial baricitinib.

3.Metodologi Penambahan Michael / Penambahan Konjugat

Sistem nitril α,β‑tak tepu dalam sebatian ini berfungsi sebagai elektrofil model untuk mengkaji dan mengoptimumkan tindak balas penambahan konjugat. Penyelidik boleh meneroka skop nukleofil (amina, pirazol, indol, tiol), sistem mangkin dan keadaan tindak balas, dengan kumpulan etilsulfonil menyediakan pemegang terbina dalam untuk fungsi selanjutnya.

4. Penemuan Dadah yang Mengandungi Cincin Azetidine

Di luar baricitinib, sebatian ini berfungsi sebagai blok binaan serba boleh untuk membina molekul kecil yang mengandungi azetidine yang menyasarkan kinase lain dan sasaran terapeutik. Motif 3‑ylideneacetonitrile membolehkan pengenalan pantas pelbagai nukleofil, manakala kumpulan etilsulfonil boleh diganti atau diubah suai untuk menyesuaikan sifat fizikokimia.

5.Sokongan Pemfailan Peraturan ANDA / NDA

Bagi pengeluar generik yang memfailkan Aplikasi Dadah Baharu Singkatan (ANDA) untuk baricitinib, piawaian rujukan kekotoran ini merupakan komponen kritikal bagi pakej pengesahan kaedah analisis — digunakan dalam ujian kesesuaian sistem, kajian kekhususan dan pemprofilan kekotoran sebagai sebahagian daripada pengesahan kaedah yang mematuhi ICH Q2(R1).

6.Pembangunan & Pengesahan Kaedah Analisis

Digunakan untuk membangunkan, mengesahkan dan memindahkan kaedah HPLC dan UPLC untuk bahan ubat baricitinib dan produk ubat. Menyokong penilaian selektiviti, penentuan LOD/LOQ, kajian ketepatan dan ketepatan, dan ujian kekukuhan untuk kawalan kualiti komersial.

7. Kajian Degradasi Paksa

Digunakan sebagai penanda kekotoran dalam kajian degradasi paksa (keadaan tegasan oksidatif, terma, fotolitik, hidrolitik dan asas/asid) untuk memantau pembentukan kekotoran berkaitan proses dan untuk mengesahkan kuasa penunjuk kestabilan kaedah analisis bagi rumusan baricitinib.

8. Proses Pembangunan & Skala‑Naik

Ahli kimia proses farmaseutikal menggunakan perantaraan ini untuk pengoptimuman tindak balas, pemetaan kekotoran, dan pembangunan laluan pengilangan komersial berskala untuk baricitinib. Cosperpharm menyediakan data pencirian dan sokongan proses untuk skala yang lancar dari makmal ke loji perintis.

9. Kimia Hijau & Penyelidikan Sintesis Berkesan Kos

Kompaun ini telah menjadi subjek pembangunan proses khusus yang tertumpu pada laluan sintetik hijau dan kos efektif untuk pengeluaran baricitinib skala industri. Penyelidik dan ahli kimia proses mengkaji sintesisnya sebagai model untuk mengoptimumkan jujukan berbilang langkah dengan kesan alam sekitar yang minimum.

10. Perkhidmatan Analisis Organisasi Penyelidikan Kontrak (CRO).

CRO dan CDMO yang menjalankan pemprofilan kekotoran, pengesahan kaedah, pemindahan kaedah analisis atau kajian kestabilan untuk program pelanggan baricitinib bergantung pada piawaian rujukan yang diperakui untuk menyampaikan data yang boleh dipertahankan kepada pelanggan farmaseutikal mereka.

Hubungi kami

Mendapatkan 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile ketulenan tinggi untuk program baricitinib anda adalah mudah. Cosperpharm menghapuskan geseran sumber perantaraan kritikal dan piawaian rujukan.