1-(1-ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pirazol

1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ialah perantaraan farmaseutikal utama dan kekotoran proses dalam sintesis perindustrian baricitinib (Olumiant®), perencat terpilih Janus/kinase (JAK2)1 yang diluluskan untuk artritis artritis Janusmato/ kinase (JAK2)1 yang diluluskan perindustrian dermatitis, dan alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Sebagai ester boronik, 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pirazol mengambil bahagian dalam tindak balas gandingan silang Suzuki-Miyaura yang dimangkin oleh palladium dengan pemasangan aril dan heteroaril substitusi halida aromatik orazol dipangkinkan oleh palladium. perancah semasa pemasangan API baricitinib. Kumpulan pelindung EE labil asid pada nitrogen pirazol 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pirazol membenarkan penyahlindungan ortogon di bawah keadaan berasid ringan, memudahkan kefungsian berjujukan integrasi pirazol eratoles kepekaan. bahagian. Selain itu, 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole secara rasminya ditetapkan sebagai kekotoran baricitinib 24 (Baricitinib Impurity 24), menjadikannya sebagai piawaian pembangunan rujukan yang sangat diperlukan, kaedah kawalan kualiti (C) kaedah kawalan kualiti (QV). Disingkat Aplikasi Dadah Baharu (ANDA), dan proses pengeluaran komersil baricitinib

Parameter Produk

Laluan Sintetik

Penyediaan melalui Pertukaran Halogen Logam dan Borilasi

Sintesis 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pirazol diteruskan melalui pertukaran logam-halogen terarah 4-bromo-1-(1-ethoxyethyl)-1H, diikuti oleh elektrofilrazol dengan a.

Prosedur (dari protokol ChemicalBook):

1. Dalam suasana lengai (nitrogen atau argon), cas bekas tindak balas pra-kering dengan kompleks litium klorida isopropilmagnesium klorida (i‑PrMgCl·LiCl, 1.0M dalam THF, 6.32mL, 8.22mmol) pada suhu bilik.

2. Tambahkan 4‑bromo‑1-(1-etoksietil)-1H‑pirazol (1.00g, 4.56mmol) secara perlahan-lahan ke dalam larutan yang dikacau.

3..Kacau campuran tindak balas pada suhu bilik selama 16 jam untuk memastikan pertukaran logam-halogen lengkap.

4.Sejukkan campuran tindak balas kepada -20°C.

5.Tambahkan 2‑methoxy‑4,4,5,5‑tetramethyl‑1,3,2‑dioxaborolane (1.73g, 10.95mmol) melalui picagari.

6. Perlahan-lahan panaskan campuran tindak balas ke suhu bilik dan kacau selama 2 jam tambahan.

7.Madamkan tindak balas dengan menambah larutan ammonium klorida berair tepu (15mL). Mendakan putih terbentuk.

8. Cairkan campuran dengan air tambahan (20mL) dan ekstrak dengan heksana (2×140mL).

9. Gabungkan fasa organik dan basuh secara berurutan dengan larutan natrium bikarbonat berair tepu dan air garam.

10. Keringkan lapisan organik di atas natrium sulfat kontang, tapis, dan pekatkan turasan di bawah tekanan yang dikurangkan.

Soalan Lazim

S1:Adakah 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole sama dengan baricitinib?

A: No. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ialah perantaraan ester boronik yang digunakan dalam sintesis baricitinib (Olumiant®), bukan API akhir. Baricitinib ialah bahan ubat lengkap yang terbentuk selepas gandingan silang Suzuki, penyahlindungan kumpulan EE, dan langkah kefungsian selanjutnya.

S2: Adakah sebatian ini bertujuan untuk kegunaan manusia?

A: No. 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pirazol dibekalkan sebagai perantaraan kimia dan piawaian rujukan analitik untuk kegunaan penyelidikan dan pembuatan farmaseutikal sahaja. Ia tidak bertujuan untuk penggunaan manusia, pentadbiran terapeutik, atau aplikasi in vivo.

Senario Aplikasi

1. Baricitinib API Intermediate

Sebagai blok binaan ester boronik utama, sebatian ini mengambil bahagian dalam tindak balas gandingan silang Suzuki-Miyaura yang memasang rantai sisi pirazol pada teras baricitinib. Pengeluar generik dan CMO memerlukan bahan yang konsisten, ketulenan tinggi untuk memastikan kesetaraan API dan pematuhan peraturan.

2.Kekotoran Baricitinib 24 Piawaian Rujukan

Kompaun ini ialah Kekotoran Baricitinib 24 yang ditetapkan. Makmal analisis, CRO dan pengeluar generik menggunakannya sebagai piawai rujukan yang diperakui untuk pembangunan kaedah analisis, pengesahan kaedah (AMV), ujian kawalan kualiti (QC), kajian degradasi paksa, pemfailan ANDA dan pengeluaran komersial baricitinib.

3. Perancah Ester Pinacol Asid Pirazol‑4‑boronic

Ester boronik pada kedudukan 4 membolehkan gandingan silang Suzuki-Miyaura dengan aril dan heteroaril halida untuk menjana derivatif pirazol tersubstitusi 4 yang pelbagai. Perancah ini digunakan untuk membina perpustakaan kompaun yang menyasarkan JAK kinase dan enzim pengikat pirazol yang lain.

4. Metodologi Gandingan Silang Suzuki–Miyaura

Kompaun ini berfungsi sebagai substrat model untuk membangunkan dan mengoptimumkan keadaan gandingan silang Suzuki–Miyaura — termasuk penyaringan mangkin (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), pengoptimuman asas (K₂CO₃, Cs₂CO₃₄, K₃/air, dan pemilihan pelarut/air. THF/air, DMF).

5.EE Melindungi Kimia Kumpulan

Kumpulan 1-(1-ethoxyethyl) menyediakan kajian kes untuk strategi kumpulan pelindung ortogon dalam kimia heterosiklik. Penyelidik menggunakan sebatian ini untuk menunjukkan penyahlindungan EE terpilih di bawah keadaan berasid ringan dengan kehadiran kefungsian Bpin yang stabil.

6.Sokongan Pemfailan Peraturan ANDA / NDA

Bagi pengeluar generik yang memfailkan ANDA untuk baricitinib, piawaian rujukan kekotoran ini merupakan komponen kritikal bagi pakej pengesahan kaedah analisis — digunakan dalam ujian kesesuaian sistem, kajian kekhususan dan pemprofilan kekotoran sebagai sebahagian daripada pengesahan kaedah yang mematuhi ICH Q2(R1).

7.Pembangunan & Pengesahan Kaedah Analisis

Digunakan untuk membangunkan, mengesahkan dan memindahkan kaedah HPLC dan UPLC untuk bahan ubat baricitinib dan produk ubat. Menyokong penilaian selektiviti, penentuan LOD/LOQ, kajian ketepatan dan ketepatan, dan ujian kekukuhan.

8. Kajian Degradasi Paksa

Digunakan sebagai penanda kekotoran dalam kajian degradasi paksa (keadaan tegasan oksidatif, terma, fotolitik, hidrolitik dan asas/asid) untuk memantau pembentukan kekotoran berkaitan proses dan untuk mengesahkan kuasa penunjuk kestabilan kaedah analisis bagi rumusan baricitinib.

9. Proses Pembangunan & Skala‑Naik

Ahli kimia proses farmaseutikal menggunakan perantaraan ini untuk pengoptimuman tindak balas, pemetaan kekotoran, dan pembangunan laluan pengilangan komersial berskala untuk baricitinib. Cosperpharm menyediakan data pencirian dan sokongan proses untuk skala yang lancar dari makmal ke loji perintis.

Hubungi kami

Walau apa pun aplikasi anda — pembuatan perantaraan baricitinib, kelayakan standard rujukan kekotoran, atau sintesis tersuai — Cosperpharm bersedia untuk menyokong anda dengan bahan berkualiti dan perkhidmatan responsif.