Fenebrutinib

Fenebrutinib adalah seterusnya‑generasi, bukan‑perencat BTK kovalen sedang dibangunkan untuk rawatan penyakit autoimun, terutamanya artritis reumatoid dan lupus eritematosus sistemik. Tidak seperti perencat BTK kovalen yang mengikat secara tidak boleh balik kepada Cys481, Fenebrutinib mengikat bukan‑secara kovalen kepada BTK, menawarkan potensi untuk profil keselamatan dan aktiviti yang dipertingkatkan terhadap mutasi BTK yang memberikan rintangan kepada perencat kovalen. Fenebrutinib menghalang anti‑antibodi IgM‑mendorong fosforilasi BTK dalam sel B dengan IC₅₀sebanyak 3.1 nM dan menghalang anti‑IgM‑ atau CD40L‑percambahan sel B teraruh dengan IC₅₀nilai 1.2 dan 1.4 nM, masing-masing. Fenebrutinib menunjukkan selektiviti yang luar biasa untuk BTK ke atas panel 287 kinase tambahan pada 1 µM, menggariskan potensi terapeutik bukan ini.‑perencat BTK kovalen dalam penyakit autoimun dan keradangan.

Parameter Produk

---

Parameter	Spesifikasi
Nama Produk	Fenebrutinib
Nombor CAS	1434048-34-6
Formula Molekul	C₃₇H₄₄N₈O₄
Berat Molekul	664.8 g/mol
Penampilan	Putih sserbuk minyak
Takat Lebur	936.3±65.0 °C(Diramalkan)
pKa	13.15±0.10
Keadaan Penyimpanan	−20 °C

Bioaktiviti

---

Fenebrutinib (GDC-0853) ialah perencat BTK bukan kovalen terpilih yang berkesan dengan nilai Ki 0.91 nM untuk BRK. Nilai IC50nya terhadap BTK adalah lebih daripada 100 kali lebih tinggi berbanding tiga kinase luar sasaran yang lain (Bmx: 153 kali ganda; Fgr: 168 kali ganda; Src: 131 kali ganda).

 

In VitroSbelajar

---

Pemeriksaan biokimia perpustakaan kinase manusia spektrum luas menggunakan 1 μM GDC-0853 mendedahkan bahawa antara 286 kinase luar sasaran, GDC-0853 mempamerkan kesan perencatan hanya terhadap tiga enzim tertentu, dengan selektiviti dan potensi yang jauh lebih tinggi terhadap BTK berbanding tiga kinase lain (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 menghalang isyarat BCR sel B dan isyarat FcγR monosit. Tempoh pengikatan purata GDC-0853 kepada BTK ialah 18.3 ± 2.8 jam. GDC-0853 juga menyekat autofosforilasi kedua-dua BTK jenis liar dan mutan C481S dalam sel. Secara in vitro, rawatan sel leukemia limfositik kronik dengan GDC-0853 diikuti dengan rangsangan isyarat BCR mengurangkan tahap fosforilasi BTK dan pengaktifan sasaran hiliran yang dilemahkan seperti PLCγ2, AKT, dan ERK. GDC-0853 menghalang transkripsi yang bergantung kepada NF-κB, mengurangkan pengaktifannya dan menghalang penghijrahan sel. Secara intraselular, GDC-0853 tidak menunjukkan kesan perencatan pada EGFR atau ITK dan tidak menjejaskan pengaktifan reseptor sel T.

 

DalamVKajian ivo

---

Dalam tikus, ciri farmakokinetik GDC-0853 dinilai berikutan pemberian intraperitoneal pada 0.2 mg/kg atau pemberian oral pada 1 mg/kg: GDC-0853 mempamerkan kadar pelepasan yang sederhana tinggi (CL = 27.4 mL/min/kg), bioavailabiliti yang baik (F = 65%), volum taburan 5.4kg/kg (Vd) separuh hayat (Vd2). (t1/2) sebanyak 2.2 jam. GDC-0853 juga menunjukkan profil farmakokinetik yang menggalakkan dalam anjing, dengan separuh hayat 3.8 jam, CLp = 10.9 mL/min/kg, Vd = 2.96 L/kg, dan bioavailabiliti oral yang tinggi, membolehkan kajian toksikologi pada anjing mencapai tahap pendedahan yang setanding dengan tikus. GDC-0853 diterima dengan baik dalam kedua-dua tikus dan anjing. Ubat itu menunjukkan keberkesanan dalam merawat artritis reumatoid dan penyakit autoimun pengantara sel B-atau sumsum tulang lain dalam model haiwan. Dalam kajian peningkatan dos tunggal (0.5 mg–600 mg) dan kajian peningkatan dos berbilang (250 mg dua kali sehari [BID]–500 mg sekali sehari [QD]) selama 14 hari, GDC-0853 diterima dengan baik tanpa kesan buruk yang teruk atau ketoksikan mengehadkan dos. Ia mempamerkan penyerapan yang sangat baik dan menunjukkan ciri farmakokinetik berkadar dos yang linear. Dalam tikus Sprague-Dawley, pemberian GDC-0853 atau perencat BTK yang pelbagai struktur lain (selama 7 hari atau lebih) mendorong lesi pankreas yang dicirikan oleh pendarahan pusat multifokal di pulau kecil, keradangan, fibrosis, dan kehadiran makrofaj berpigmen, bersama-sama dengan atrofi, degenerasi, dan tindak balas keradangan adocjacent dalam sel andokrin. Tindak balas sedemikian tidak diperhatikan pada tikus atau anjing-walaupun apabila kepekatan yang lebih tinggi diberikan-dan adalah spesies khusus untuk tikus SD.

 

Hubungi Kami

---

Perlukan Fenebrutinib untuk program penyelidikan perencat BTK anda? Hubungi Cosperpharm hari ini untuk mendapatkan harga, dokumentasi dan sokongan teknikal.