Olaparib

Olaparib ialah API perencat PARP1/2 kelas pertama yang telah menetapkan perencatan PARP sebagai strategi terapeutik yang disahkan secara klinikal dalam onkologi. Sebagai molekul kecil bioavailable secara lisan, Olaparib menunjukkan perencatan enzimatik yang kuat dengan IC₅₀nilai 5 nM untuk PARP1 dan 1 nM untuk PARP2. Perancah phthalazinone yang tersendiri bagi Olaparib membolehkan penglibatan yang tepat dengan tapak aktif PARP, manakala cincin piperazine dan substituen cyclopropanecarbonyl menyumbang kepada sifat farmakokinetiknya yang menguntungkan. Dalam pembuatan farmaseutikal, Olaparib memerlukan kawalan kualiti yang ketat untuk memastikan konsistensi kelompok ke kelompok, memandangkan peranannya sebagai terapi menyelamatkan nyawa untuk pesakit yang menghidap kanser BRCA-mutant. Laluan sintetik ke Olaparib biasanya melibatkan pembinaan perancah phthalazinone melalui tindak balas kitaran, diikuti dengan kefungsian cincin piperazine. Bagi pengeluar generik dan institusi penyelidikan, Olaparib mewakili kedua-dua API terapeutik bernilai tinggi dan sebatian kepentingan sintetik yang ketara, dengan usaha berterusan untuk membangunkan proses pembuatan yang lebih cekap dan berskala.

 

Parameter Produk

---

Parameter	Spesifikasi
Nama Produk	Olaparib
Nombor CAS	763113-22-0
Formula Molekul	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Berat Molekul	434.46 g/mol
Penampilan	putih pudarpadu
Ketumpatan	1.43
pKa	12.07±0.40
Keadaan Penyimpanan	−20 °C

 

PharmacologicalA tindakan

---

Oraparib adalah perencat polyadenosine ribophosphate polymerase (PARP) oral novel. PARP merangkumi tiga ahli keluarga protein yang paling kritikal: PARP1, PARP2 dan PARP3. Enzim PARP terlibat dalam mengekalkan homeostasis dinamik dalam sel normal, termasuk transkripsi DNA, peraturan kitaran sel, dan pembaikan DNA. Kajian in vitro menunjukkan bahawa oraparib, sama ada sebagai monoterapi atau mengikuti kemoterapi berasaskan platinum, menghalang pertumbuhan sel tumor terpilih dan mengurangkan perkembangan tumor dalam model xenograf kanser manusia. Rawatan dengan oraparib meningkatkan sitotoksisiti dan aktiviti antitumor dalam model sel kanser ovari daripada tikus kekurangan BRCA. Penyiasatan in vitro selanjutnya mencadangkan bahawa kesan sitotoksik oraparib mungkin dikaitkan dengan perencatan aktiviti enzim PARP dan peningkatan pembentukan kompleks PARP-DNA, yang membawa kepada gangguan homeostasis selular dan kematian sel seterusnya.

 

Pharmacokinetics

---

Penyerapan

Oraparib diserap dengan cepat selepas pemberian oral dalam formulasi kapsul, dengan kepekatan plasma puncak biasanya dicapai dalam masa 1 hingga 3 jam selepas dos. Tiada pengumpulan ketara berlaku dengan berbilang dos (nisbah pengumpulan 1.4–1.5 berbanding dengan pentadbiran dua kali sehari), dan pendedahan keadaan mantap dicapai dalam masa 3 hingga 4 hari. Data terhad mencadangkan bahawa merentasi julat dos 100 hingga 400 mg, peningkatan dalam pendedahan sistemik (AUC) oraparib adalah tidak berkadar; walau bagaimanapun, kebolehubahan merentas data PK percubaan kekal ketara.

Apabila diberikan secara serentak dengan makanan tinggi lemak, ia menunjukkan kadar penyerapan yang tertangguh (Tmax tertunda selama 2 jam), tetapi tidak mengubah dengan ketara tahap penyerapan olaparib (min AUC meningkat kira-kira 20%).

 

Pengagihan

Mengikuti satu dos 400 mg olaparib, min (±sisihan piawai) isipadu jelas taburan olaparib pada keadaan mantap ialah 167± 196 L. Selepas pentadbiran pada dos 400 mg dua kali sehari, pengikatan protein in vitro olaparib mencapai kira-kira 82%.

 

Metabolisme

In vitro, CYP3A4 telah dikenal pasti sebagai enzim utama yang bertanggungjawab untuk metabolisme olaparib. Berikutan pemberian olaparib berlabel 14C secara lisan kepada pesakit wanita, olaparib yang tidak berubah menyumbang sebahagian besar (70%) daripada radioaktiviti yang beredar dalam plasma. Ubat ini dimetabolismekan secara meluas dalam air kencing dan najis, dengan radioaktiviti ubat yang tidak berubah masing-masing membentuk 15% dan 6%. Kebanyakan metabolisme berlaku melalui tindak balas oksidatif, mengakibatkan pembentukan metabolit yang kemudiannya menjalani glukuronidasi atau sulfation.

 

Perkumuhan

Mengikuti satu dos 400 mg olaparib, purata (min± sisihan piawai) terminal plasma separuh hayat 11.9± 4.8 jam dan pelepasan plasma ketara 8.6± 7.1 L/j diperhatikan.

Berikutan satu dos olaparib berlabel 14C, 86% daripada radioaktiviti yang diberikan telah dipulihkan dalam tempoh pengumpulan 7 hari, dengan 44% dikumuhkan dalam air kencing dan 42% dalam najis. Sebahagian besar bahan dikumuhkan sebagai metabolit.

Menurut data awal daripada kajian yang direka khusus untuk kerosakan buah pinggang, apabila olaparib diberikan kepada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang ringan (CLcr = 50–80 mL/min; N = 14) berbanding mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang normal (CLcr> 80 mL/min; N = 8), purata AUC dan Cmax olaparib masing-masing meningkat sebanyak 1.5 kali ganda dan 1.2 kali ganda. Tiada data tersedia untuk pesakit dengan CLcr <50 mL/min atau mereka yang menjalani dialisis.

 

Hubungi Kami

---

Mencari Olaparib dengan kualiti dan dokumentasi yang diperlukan oleh program perencat PARP anda? Cosperpharm ialah rakan kongsi anda yang dipercayai.