Pengenalan Projek
Pada 24 Disember 2020, Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) A.S. telah meluluskan Vibeoglon untuk rawatan pesakit dengan inkontinensia kencing mendesak (UUI), serta mereka yang mempunyai pundi kencing yang terlalu aktif (OAB) yang dicirikan oleh kesegeraan dan kekerapan kencing. Ubat ini adalah molekul kecilβAgonis reseptor 3-adrenergik yang membantu mengendurkan otot detrusor, membolehkan pundi kencing menahan lebih banyak air kencing dan dengan itu mengurangkan gejala OAB.
Vibegron Formula Molekul:C26H28N4O3，Berat Molekul:444.53
CAS：1190389-15-1
nama IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hidroksi(fenil)metil)pirolidin-2-yl)metil)fenil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pirimidin-6-karboxamide。
SsintetikRkeluar
Pada 2018, Merck melaporkan laluan sintetik untuk Vibeiglon, yang menggunakan resolusi kinetik dinamik (DKR) untuk menghasilkan alkohol amino kiral dengan cekap. Sebagai contoh, dengan kehadiran agen pemeras (seperti pemangkin ruthenium), keton secara enzimatik dikurangkan kepada alkohol, manakala keton yang tidak bertindak balas mengalami perlumbaan berterusan sehingga semua keton ditukar kepada alkohol enantiomer tunggal, mencapai hasil teori 100%.
Langkah 1: Tetramethoxypiperidine oxide mengoksidakan alkohol kepada aldehid, yang kemudiannya tertakluk kepada tindak balas Strecker diikuti oleh perlindungan Boc untuk menghasilkan nitril amino rasemik.
Tindak balas peregangan: ① Pemeluwapan aldehid/keton dengan amina: Pertama, aldehid atau keton bertindak balas dengan amina untuk membentuk imina; ② Tindak balas dengan reagen cyanoforming: Imina yang terhasil kemudian bertindak balas dengan reagen cyanoforming untuk menghasilkan α-aminoacyl chloride.
Langkah 2: Keton rasemik diperoleh melalui tindak balas reagen Grignard dengan kumpulan siano.
Langkah 3: Langkah ini melibatkan belahan kinetik dinamik, menggunakan ketoreduktase (KRED-p301) untuk menukar (R)-385 kepada alkohol amino, dengan hasil tindak balas 95% dan enantioselectivity (ee) sehingga 99.4%.
Langkah 4: Gandingan Sonagashira
Langkah 5: Pembentukan cincin intramolekul di bawah keadaan beralkali, menghasilkan alkohol pyrrolidine mentah
Langkah 6: TMS melindungi kumpulan hidroksil untuk membentuk eter siloksan, diikuti dengan penghidrogenan (semasa langkah ini, eter siloksan yang terhalang secara sterik memastikan selektiviti yang sangat baik untuk pengurangan imina, dengan hasil 95:5).
Langkah 7: Pembentukan ikatan amida, menghasilkan Vebeglong dengan hasil 93%.
Rujukan
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F. L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A. P.; Alvizo, O. Sintesis Vibegron Didayakan oleh Ketoreduktase Direka Rasional untuk Pengurangan Kinetik Dinamik Ph Tinggi. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863−6867.
[2] Edmondson, S. D.; Zhu, C.; Kar, N. F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Penemuan Vibegron: Agonis Reseptor Adrenergik B3 yang Poten dan Selektif untuk Rawatan Pundi Kencing Terlalu Aktif. J. Med. Kimia. 2016, 59, 609−623.
-
