Ibrutinib

Ibrutinib adalah yang pertama‑dalam‑kelas, perencat BTK tidak boleh balik yang telah mengubah landskap rawatan untuk B‑keganasan sel. Sebagai ubat kovalen yang disasarkan, Ibrutinib membentuk ikatan kovalen dengan Cys481 dalam ATP‑poket mengikat BTK, membawa kepada perencatan enzim yang kuat dan berkekalan. Ibrutinib menunjukkan IC₅₀sebanyak 0.5 nM untuk BTK dan selektif untuk BTK terhadap panel penyaringan enzim kinase. Ibrutinib menghalang autofosforilasi BTK, fosforilasi PLCγ, dan fosforilasi ERK, dengan itu menghalang B‑pengaktifan sel dan B‑sel‑isyarat pengantara. Ibrutinib diluluskan untuk limfoma sel mantel, leukemia limfositik kronik, Waldenström‘s makroglobulinemia, dan rasuah kronik‑berbanding‑penyakit perumah, mewakili salah satu contoh penemuan ubat kovalen yang paling berjaya.

 

Parameter Produk

---

Parameter	Spesifikasi
Nama Produk	Ibrutinib
Nombor CAS	936563-96-1
Nombor MDL	MFCD20261150
Formula Molekul	C₂₅H₂₄N₆O₂
Berat Molekul	440.5 g/mol
Penampilan	Putih solid
Takat Lebur	153 – 158 °C
Takat Didih	715.0 ± 60.0 °C (diramalkan)
Ketumpatan	1.34
Keadaan Penyimpanan	-20℃

 

Perencat tyrosine kinase (BTK) Bruton

---

Ibrutinib ialah perencat tyrosine kinase (BTK) Bruton yang ditunjukkan untuk rawatan leukemia limfositik kronik (CLL) dan limfoma sel mantel (MCL). Kedua-dua MCL dan CLL adalah limfoma bukan Hodgkin sel B yang dicirikan oleh sifat refraktori dan kadar berulang yang tinggi. Rejimen kemoterapi konvensional tidak mempunyai kekhususan dan sering menyebabkan tindak balas buruk gred 3 atau 4. Ibrutinib secara selektif mengikat BTK, yang penting untuk pembentukan, pembezaan, isyarat, dan kemandirian limfosit B, menghalang aktiviti BTK secara tidak dapat dipulihkan dan secara berkesan menyekat percambahan dan daya maju sel tumor. Ia mempamerkan penyerapan oral yang cepat, mencapai kepekatan plasma puncak dalam 1–2 jam, dengan kesan buruk yang diklasifikasikan sebagai gred 1 atau 2, meletakkannya sebagai pilihan terapeutik baru untuk CLL dan MCL. Pada 13 November 2013, Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) A.S. telah memberikan kelulusan dipercepatkan di bawah program Chemicalbook kepada Imbruvica (nama jenama: Ibrutinib) yang dibangunkan oleh Pharmacyclics dan Johnson & Johnson untuk rawatan keganasan hematologi agresif yang jarang berlaku.—limfoma sel mantel (MCL). Ibrutinib mewakili perencat BTK lisan kelas pertama dan telah dianugerahkan Penetapan Terapi Terobosan oleh FDA pada Februari 2013, diikuti dengan kelulusan sebagai rawatan untuk MCL pada November 13,2013, dan untuk CLL pada Februari 12,2014. Ubat ini secara selektif mengikat secara kovalen kepada residu sistein (Cys-481) di tapak aktif protein sasaran Btk, menghalang aktiviti BTK secara tidak dapat dipulihkan dan dengan itu berkesan menghalang penghijrahan tumor daripada sel B ke tisu limfoid yang disesuaikan dengan persekitaran mikro pertumbuhan tumor.

 

Leukemia limfositik kronik (CLL) dan limfoma sel mantel (MCL)

---

Leukemia limfositik kronik (CLL) ialah keganasan hematologi kronik yang dicirikan oleh kegagalan limfosit matang secara morfologi untuk menjalani apoptosis normal, sebaliknya membawa kepada percambahan klon dalam tisu limfoid. CLL mempamerkan tahap pewarisan keluarga tertentu dan mewakili salah satu subtipe yang paling biasa bagi limfoma bukan Hodgkin sel B (NHCL). Limfoma sel mantel (MCL) ialah NHL sel B yang jarang berlaku yang menyumbang kira-kira 5%–10% daripada semua kes NHL, berkongsi kedua-dua sifat refraktori dan tingkah laku agresif tipikal limfoma malignan. MCL mencabar untuk didiagnosis, dengan kira-kira 85% pesakit didiagnosis pada peringkat lanjut (peringkat III–IV); ia juga terdedah kepada berulang dan mempunyai kadar kelangsungan hidup jangka panjang yang paling rendah di kalangan subtipe limfoma. Manifestasi klinikal selalunya termasuk demam tinggi, keletihan, splenomegali, limfadenopati, penglibatan gastrousus, dan penyusupan saraf.

 

Rejimen rawatan barisan pertama semasa untuk CLL ialah rejimen FCR, yang menggabungkan fludarabine (F), cyclophosphamide (C), dan rituximab (R). Rejimen ini menunjukkan keberkesanan tertentu, tetapi kadar kelangsungan hidup tanpa perkembangan hanya 38%, dan tindak balas buruk gred 3 atau 4 kadang-kadang diperhatikan. Untuk MCL, antrasiklin atau ubat yang mengandungi dos sitarabin yang tinggi biasanya digunakan; bagaimanapun, ejen ini secara amnya tidak sensitif terhadap rejimen kemoterapi konvensional. Walaupun menggunakan banyak pilihan terapeutik, keseluruhan kelangsungan hidup pesakit tidak berpanjangan dengan ketara [5]. Walaupun rejimen kemoterapi gabungan yang menggabungkan ubat dengan antibodi monoklonal telah diterima pakai untuk rawatan MCL, mereka menunjukkan ketoksikan yang ketara, dengan kejadian jangkitan kira-kira 14% dan gred 3.–4 kadar tindak balas buruk setinggi 87%. Oleh itu, terdapat keperluan untuk pembangunan strategi rawatan yang lebih berdaya maju dan agen terapeutik yang sangat berkesan dan selamat.

 

Metabolisme dan Penghapusan

---

Ibrutinib terutamanya dimetabolismekan oleh enzim cytochrome P450 (CYP3A dan, pada tahap yang lebih rendah, CYP2D6), menghasilkan pelbagai metabolit. Antaranya, metabolit aktif PCI-45227 ialah sebatian dihydrodiol dengan aktiviti perencatan terhadap BTK. Berbanding dengan ibutinib, metabolit ini mempamerkan perencatan BTK yang lebih kuat, kira-kira 15 kali lebih besar daripada ibutinib. Di bawah keadaan mantap, kadar metabolisme purata PCI-45227 adalah antara 1 hingga 2 Chermat8. Kelegaan ketara (CL/F) ibutinib adalah lebih kurang 1000 L/j, dengan separuh hayat (t1/2) sebanyak 4–6 jam. Ibutinib kebanyakannya terdapat dalam badan sebagai metabolit dan dikumuhkan melalui najis. Dalam kajian yang melibatkan pentadbiran lisan ibutinib berlabel radio yang dilabel dengan¹⁴C kepada subjek yang sihat, hampir 90% daripada radioaktiviti telah dihapuskan dalam masa 168 jam; majoriti (kira-kira 80%) dikeluarkan melalui najis, kira-kira 10% melalui air kencing, dan kira-kira 1% tidak berubah melalui najis.

 

Penghapusan ibrutinib tidak berbeza mengikut umur (37–84 tahun) atau jantina; bagaimanapun, pendedahan sistemik adalah enam kali lebih tinggi pada pesakit yang mengalami gangguan hepatik sederhana berbanding subjek yang sihat.

 

Hubungi Kami

---

Perlukan Ibrutinib untuk program perencat BTK anda, pemfailan ANDA atau permohonan penyelidikan? Hubungi Cosperpharm hari ini untuk mendapatkan harga, dokumentasi dan sokongan teknikal.