Dasatinib

Dasatinib ialah perencat tyrosine kinase generasi kedua yang penting dan piawai rujukan yang diperakui digunakan secara meluas dalam rawatan leukemia myeloid kronik dan leukemia limfoblastik akut positif kromosom Philadelphia. Sebagai bahan farmaseutikal aktif yang dipasarkan sebagai Sprycel®, Dasatinib ditunjukkan untuk pesakit dengan penyakit tahan imatinib atau -intolerant, serta untuk CML positif kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis. Dalam konteks kawalan kualiti farmaseutikal, Dasatinib berfungsi sebagai standard rujukan utama untuk pemprofilan kekotoran, pembangunan kaedah analisis dan penyerahan peraturan. Dasatinib juga diiktiraf melalui pelbagai piawaian kekotoran farmakope dan bukan farmakope, menjadikannya amat diperlukan untuk pemfailan ANDA dan ujian kawalan kualiti untuk pengeluar dasatinib generik. Bahan dadah Dasatinib mempamerkan kestabilan yang sangat baik apabila disimpan dalam keadaan yang disyorkan, dengan penyelesaian dalam DMSO stabil pada –20°C sehingga 2 bulan. Tambahan pula, Dasatinib berfungsi sebagai perencat berbilang sasaran bagi kinase keluarga BCR-ABL dan SRC, menunjukkan fleksibiliti terapeutik yang luar biasa bagi perancah molekul yang dicirikan dengan baik ini.

 

Parameter Produk

---

Parameter	Spesifikasi
Nama Produk	Dasatinib
Nombor CAS	302962-49-8
Formula Molekul	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Berat Molekul	488.01 g/mol
Penampilan	Serbuk putih hingga putih pucat
Takat Lebur	275–286°C
Ketumpatan	1.408±0.06 g/cm³ (diramalkan)
pKa	10.94±0.70 (diramalkan)
Keadaan Penyimpanan	Ditutup dalam kering, simpan dalam peti sejuk pada -20°C

 

Kesan dan Fungsi

---

Dasatinib ialah perencat kinase protein yang menghalang kinase BCR-ABL, kinase keluarga SRC, dan banyak kinase onkogenik terpilih lain, termasuk c-KIT, kinase reseptor ephrin (EPH), dan PDGFβ reseptor. Ia ditunjukkan terutamanya untuk rawatan klinikal pesakit dewasa dengan leukemia myeloid kronik (Ph+) positif kromosom Philadelphia (CML) dalam fasa kronik, fasa dipercepatkan atau fasa transformasi akut (transformasi limfoblastik akut promyelocytic dan akut) yang tahan atau tidak bertoleransi terhadap imatinib mesylate.

 

Laluan Sintetik

---

Kaedah untuk menyediakan dasatinib, yang terdiri daripada langkah-langkah berikut：

(1)Penyediaan N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide: Pada suhu bilik, 1.50 kg 2-amino-N-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-thiazolamide dan 1.16-kg of 1.16-methylphenyl ditambahkan pada suhu bilik kepada reaktor 50 L. 13.35 kg tetrahydrofuran telah ditambah, dan campuran tindak balas dikacau di bawah perlindungan nitrogen sambil disejukkan kepada-5°C–10°C, dengan suhu dikekalkan dalam julat ini. Sodium tert-butanol (jumlah keseluruhan: 2.13 kg) ditambah dalam kelompok pada selang 20-30 minit, dengan setiap penambahan tidak melebihi 10% daripada jumlah volum (maksimum 200 g). Campuran tindak balas kemudiannya dibenarkan untuk bertindak balas selama 1–2 jam pada-5°C–10°C, diikuti dengan pemanasan hingga 10°C–30°C sambil dikacau sehingga analisis HPLC menunjukkan nisbah 2-amino-N-(2-chloro-6-methylphenyl)-5-thiazolamide kepada N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide di bawah 1.5%. Campuran telah disejukkan kepada-10°C–10°C, dan 4 mol/L asid hidroklorik ditambah titis demi setitik untuk menyesuaikan pH kepada 6–7. Selepas selesai, pengadukan berterusan dilakukan selama 1–2 jam pada-10°C–10°C, diikuti dengan penapisan. Kek penapis telah dibasuh dengan jumlah air dan metanol yang sesuai, kemudian dikeringkan di bawah vakum pada suhu 50–60°C. Kompaun N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazoliformamide telah diperolehi dalam hasil sebanyak 1.636 kg (74.06%).

 

(2)Penyediaan minyak mentah Dabrafitinib: Pada suhu bilik, tambahkan 1.60 kg N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide yang diperolehi daripada langkah (1), bersama-sama dengan 1.056 kg N-hydroxyethylpiperazine3toline dan 1.056 kg N-hydroxyethylpiperazine3. reaktor 50 L. Tambah 5.60 kg N-methylpyrrolidone dan kacau di bawah perlindungan nitrogen sambil memanaskan campuran tindak balas kepada 70–75°C. Teruskan kacau sehingga analisis HPLC menunjukkan kepekatan N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide/dabrafitinib jatuh di bawah 0.5%. Kemudian sejukkan campuran kepada 15–30°C, tambah 22.4 kg diklorometana, dan kacau selama 0.5–1.0 jam. Tapis sisa; basuh kek penapis yang terhasil dengan jumlah diklorometana yang sesuai, keringkan di bawah vakum pada suhu 50–60°C selama 4–6 jam. Kembalikan kek penapis kering ke dalam reaktor, tambahkan 5.60 kg N-methylpyrrolidone, panaskan hingga 35–45°C, dan kacau sehingga pelarutan berlaku. Tapis semula; masukkan turasan ke dalam reaktor, masukkan 19.2 kg diklorometana di bawah kacau, kemudian sejukkan hingga 15–30°C dan kacau selama 0.5–1.0 jam. Tapis campuran, bilas kek penapis dengan diklorometana yang mencukupi, dan keringkan di bawah vakum pada suhu 50–60°C untuk mendapatkan 1.9 kg minyak mentah dabrafitinib dengan hasil 96%.

 

 

(3)Dasatinib Ditapis: Tambah 1.90 kg dasatinib mentah yang diperoleh daripada Langkah (2) dan 45.0 kg metanol kontang ke dalam reaktor, kacau, bersihkan dengan nitrogen, dan secara beransur-ansur meningkatkan suhu kepada refluks sambil terus mengacau selama 1–2 jam. Sejukkan campuran hingga 59–63°C, tambahkan kristal benih, dan kacau pada 59–63°C selama 0.5–1 jam. Kemudian sejukkan larutan secara seragam pada kadar 2–5°C setiap 10 minit sehingga suhu mencapai 5–10°C, diikuti dengan pengadukan suhu malar selama 0.5–1 jam. Tapis produk; kek penapis yang terhasil dibasuh dengan jumlah metanol yang sesuai. Kek penapis dikeringkan di bawah pemanasan kecerunan: pertama pada 38–42°C sehingga berat malar, kemudian di bawah vakum pada 48–52°C hingga berat malar, dan akhirnya di bawah vakum pada 76–80°C sehingga berat malar, menghasilkan produk dasatinib akhir sebanyak 1.252 kg dengan hasil 65.9%. Analisis HPLC menunjukkan kandungan kekotoran di bawah 0.1%.

Permohonan

---

Dasatinib ditunjukkan untuk leukemia myeloid kronik yang tahan atau tidak bertoleransi terhadap rejimen rawatan termasuk imatinib mesylate.

Hubungi Kami

---

Hubungi Cosperpharm untuk Dasatinib yang menggabungkan ketulenan luar biasa dengan dokumentasi dan membekalkan kebolehpercayaan yang diperlukan oleh program anda. Sama ada anda memajukan inisiatif dasatinib generik, membangunkan kaedah yang menunjukkan kestabilan atau meningkatkan pengeluaran komersial, pasukan kami bersedia untuk bekerjasama dengan anda.