Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), juga dikenali sebagai (2S,5R)-etil 5-((benziloksi)amino)piperidine-2-karboksilat oksalat atau (2S,5R)-benziloksiaminopiperidin-2-karboksilat asid karboksilat etil oksalat bagi sebatian organik kelas kiral oksalat, ialah sejenis paip organik kelas kiral oksalat. Kompaun itu ialah garam oksalat bagi terbitan piperidin yang sangat berfungsi dengan formula molekul C₁₇H₂₄N₂O₇ dan berat molekul 368.39g/mol. Ia biasanya dibekalkan sebagai pepejal putih kepada putih pudar pada ketulenan antara 98% hingga 99%.

Dalam pembuatan farmaseutikal, Avibactam INT 1 memainkan peranan yang tidak boleh digantikan sebagai pengantara sintetik utama dan kekotoran berkaitan proses dalam penghasilan natrium Avibactam, perencat bukan β‑laktam β‑laktamase yang diluluskan secara global yang digunakan dalam kombinasi dengan cephalosporin seperti ceftazidime-braavibac untuk rawatan ceftazidime-braavibac. jangkitan intra-perut (cIAI), jangkitan saluran kencing yang rumit (cUTI), dan pneumonia bakteria yang diperolehi di hospital (HABP/VABP) yang disebabkan oleh patogen Gram-negatif yang tahan pelbagai ubat.

Avibactam menghalang aktiviti kelas Ambler A (termasuk spektrum lanjutan β-laktamase, ESBL dan KPC carbapenemases) secara tidak boleh balik, kelas C (AmpC) dan beberapa kelas D (OXA) serine β-laktamase dengan membentuk adilisis kovalen dengan hidrolisis yang stabil.  Secara khusus, residu serin β-laktamase melakukan serangan nukleofilik pada ikatan amida Avibactam, yang membawa kepada pembukaan cincin dan pembentukan kompleks perencat enzim. Kompleks ini hanya boleh diterbalikkan secara perlahan-lahan, mengekalkan enzim dalam keadaan terhalang sebahagian besarnya untuk tempoh yang lama.  Sebagai perancah struktur bukan‑β‑laktam, Avibactam INT 1 membolehkan perencatan tidak boleh balik β‑laktamase daripada Mycobacterium tuberculosis dan patogen tahan lain, memulihkan aktiviti antibiotik rakan kongsi (mis., ceftazidime) terhadap jangkitan bakteria yang tahan.

Dalam kawalan kualiti, Avibactam INT 1 dibekalkan sebagai Avibactam Impurity 27, Impurity 51 dan Impurity 9 dengan data pencirian terperinci (NMR, HPLC, MS) yang mematuhi garis panduan kawal selia.  Ia digunakan secara meluas untuk pembangunan kaedah analisis, pengesahan kaedah (AMV), kawalan kualiti (QC), dan penyerahan aplikasi ubat baharu (ANDA) singkatan untuk produk ubat yang mengandungi Avibactam.

Dalam sintesis kimia halus, Avibactam INT 1 digunakan secara meluas sebagai bahan kimia penyelidikan untuk pembangunan farmaseutikal, berfungsi sebagai blok binaan organik untuk membina derivatif diazabicyclooctane yang lebih kompleks, perantaraan pembangunan proses untuk pembuatan API, dan bahan rujukan untuk pemprofilan kekotoran.

Parameter Produk

Laluan Sintetik

Prosedur sintetik perindustrian yang didokumenkan dan boleh skala untuk penyediaan Avibactam INT 1 melibatkan pengurangan stereoselektif bagi perantaraan imina diikuti dengan pembentukan garam oksalat. Prosedur berikut telah dilakukan dalam kelalang empat leher 2000mL yang dilengkapi dengan radas kacau dan termometer.

Langkah 1: Pengurangan Stereoselektif

● Etil asetat (500g) dan 5‑benzyloxyiminopiperidine-2‑carboxylic acid ethyl ester (110.0g, 0.4mol) telah dicas ke dalam kelalang.

● Sistem tindak balas telah disejukkan kepada −20°C hingga −15°C.

● Asid sulfurik pekat (201.0g, 2.0mol) ditambah secara perlahan-lahan sambil mengekalkan suhu.

● Selepas selesai penambahan, campuran dikacau pada −20°C selama 1 jam tambahan.

● Natrium triacetoxyborohydride (190.0g, 0.9mol) kemudiannya ditambah mengikut bahagian pada −20°C, mengekalkan suhu antara -20°C dan -15°C, dan tindak balas dikacau selama 5jam.

● Selepas siap, suhu dikawal di bawah 0°C, dan air (200g) ditambah perlahan-lahan untuk memadamkan tindak balas.

● Campuran telah dineutralkan kepada pH7–8 dengan ammonia berair.

● Lapisan organik diasingkan, dibasuh dua kali dengan air garam tepu (100g), dan pekat untuk mendapatkan semula pelarut.

Langkah 2: Pembentukan Garam Oksalat

● Kepada sisa, etil asetat (320g) dan metanol (160g) telah ditambah.

● Asid oksalik dihidrat (52.0g, 0.42mol) telah diperkenalkan.

● Campuran dipanaskan hingga 45°C dan dikacau selama 2 jam, kemudian disejukkan ke suhu bilik dan ditapis.

● Kek penapis telah dibasuh dengan pelarut campuran etil asetat/metanol (2:1, 100g) diikuti dengan etil asetat (50g).

● Kek penapis telah dikeringkan di bawah vakum untuk mendapatkan isomer tunggal, (2S,5R)-5-((benziloksi)amino)piperidine-2-asid karboksilik etil ester oksalat (Avibactam INT 1), dengan hasil 96.3g (65.4%) dan ketulenan HPLC kiral .

Senario Aplikasi

1.IPU Industri Pembuatan Natrium Avibactam

Sebuah organisasi pembuatan kontrak (CMO) sedang meningkatkan pengeluaran natrium Avibactam GMP untuk membekalkan pasaran global bagi jangkitan tahan antibiotik. Avibactam INT 1 ialah kekotoran perantaraan kritikal dan berkaitan proses dalam laluan sintetik berbilang langkah kepada natrium Avibactam. Pasukan memantau kandungan Avibactam INT 1 dalam kelompok perantaraan sebagai parameter kawalan dalam proses (IPC) semasa proses pembuatan. Langkah penulenan dan penghabluran akhir dioptimumkan untuk memastikan tahap sisa Avibactam INT 1 dalam API akhir memenuhi spesifikasi ICH dan kekotoran peraturan yang ketat. Data pencirian penuh, termasuk NMR, HPLC kiral dan MS, disediakan untuk pengesahan proses dan penyerahan pemfailan peraturan (IND, NDA, ANDA).

2. Piawaian Rujukan Kekotoran untuk Kawalan Kualiti (QC)

Makmal QC farmaseutikal sedang membangunkan kaedah HPLC‑MS untuk kawalan kualiti kumpulan API natrium Avibactam. Avibactam INT 1 dibekalkan sebagai Avibactam Impurity 27 dengan data pencirian komprehensif (NMR, HPLC, GC, MS) yang mematuhi garis panduan kawal selia. Piawaian rujukan digunakan untuk menyediakan lengkung penentukuran, mewujudkan parameter kesesuaian sistem, dan mengesahkan kaedah analisis untuk mengesan dan mengukur kekotoran berkaitan proses ini dalam bahan ubat Avibactam. Kaedah yang disahkan dilaksanakan untuk ujian keluaran kelompok, kajian kestabilan dan pemprofilan kekotoran, memastikan pematuhan dengan garis panduan ICH dan keperluan kawal selia untuk kelulusan pasaran.

3. Pembangunan Ubat Generik untuk Penyerahan ANDA

Sebuah syarikat farmaseutikal generik sedang membangunkan Aplikasi Ubat Baharu Ringkas (ANDA) untuk produk gabungan ceftazidime‑avibactam. Penyerahan kawal selia memerlukan pemprofilan kekotoran yang komprehensif, termasuk pengenalpastian dan kawalan kekotoran berkaitan proses seperti Avibactam INT 1. Pasukan membeli Avibactam INT 1 sebagai standard rujukan kekotoran dengan COA penuh, data kestabilan dan spektrum pencirian. Piawaian rujukan digunakan untuk membangunkan dan mengesahkan kaedah menunjukkan kestabilan, untuk mengenal pasti dan mengukur kekotoran dalam sampel kestabilan, dan untuk mewujudkan kriteria penerimaan kekotoran untuk produk ubat generik, memastikan produk itu selamat, berkesan dan setara dengan ubat tersenarai rujukan nama jenama (RLD).

4.Kajian Hubungan Struktur-Aktiviti (SAR) untuk Perencat β-Lactamase Novel

Pasukan penyelidik dalam penemuan ubat antibakteria sedang membangunkan perencat β-laktamase diazabicyclooctane (DBO) generasi akan datang dengan aktiviti menentang varian carbapenemase yang muncul (cth., KPC, NDM, OXA‑48). Menggunakan Avibactam INT 1 sebagai perancah teras, pasukan melakukan derivatisasi pada kedudukan 5 (melalui amina sekunder selepas penyahlindungan benzil) dan pengubahsuaian pada kedudukan 2 (melalui hidrolisis ester dan kefungsian seterusnya). Sebatian DBO novel yang terhasil dinilai untuk potensi perencatan β‑laktamase (IC₅₀) terhadap panel enzim yang berkaitan secara klinikal, termasuk kelasA, C, dan D serine β‑laktamase. Kajian SAR mengenal pasti ciri-ciri struktur utama yang diperlukan untuk aktiviti spektrum luas dan membantu mengatasi mekanisme rintangan, membimbing pemilihan calon pembangunan praklinikal.

5. Pembangunan Proses dan Pengakap Laluan untuk Antibiotik DBO

Kumpulan kimia proses sedang membangunkan laluan sintetik berskala untuk perencat DBO β‑laktamase novel yang Avibactam INT 1 merupakan perantaraan utama. Pasukan menyaring pelbagai agen pengurangan (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, dll.) dan keadaan tindak balas untuk mencapai stereoselektiviti dan hasil yang optimum untuk langkah pengurangan imina. Kajian kinetik dilakukan untuk memahami mekanisme tindak balas dan mengenal pasti suhu optimum dan kadar penambahan reagen. Proses akhir yang dioptimumkan menghasilkan Avibactam INT 1 dalam hasil tinggi secara konsisten (>65%) dan ketulenan kiral (>99% de), dan proses itu berjaya ditingkatkan kepada pembuatan perintis dan skala komersil, membolehkan pengeluaran perencat DBO novel yang kos efektif untuk ujian klinikal.

6. Kajian Kemerosotan dan Kestabilan Paksa

Kumpulan penyelidikan analitikal farmaseutikal sedang menjalankan kajian degradasi paksa ke atas bahan ubat natrium Avibactam untuk mengenal pasti produk degradasi yang berpotensi dan menjelaskan laluan degradasi ubat. Avibactam INT 1 digunakan sebagai produk degradasi berpotensi atau penanda produk sampingan untuk mengesan dan mengenal pasti produk hidrolisis atau degradasi oksidatif dalam kajian kestabilan tekanan. HPLC persediaan digunakan untuk mengasingkan produk degradasi, yang kemudiannya dicirikan oleh spektroskopi LC‑MS/MS dan NMR. Produk degradasi yang dikenal pasti digunakan untuk mengemas kini had spesifikasi, memantau aliran sampel kestabilan, dan membangunkan ujian penunjuk kestabilan, menyokong penyerahan peraturan dan mewujudkan jangka hayat ubat.

7. Pembangunan Kaedah Kiral untuk Pematuhan Farmakope

Makmal analisis farmaseutikal sedang membangunkan kaedah HPLC kiral untuk penentuan serentak (2S,5R)‑Avibactam INT 1 dan kekotoran diastereomernya (2S,5S) dalam kelompok perantaraan natrium Avibactam. Avibactam INT 1 (isomer sasaran) dan piawai rujukan kekotoran (2S,5S) (jika ada) digunakan untuk mengoptimumkan keadaan pemisahan kiral (jenis lajur, komposisi fasa mudah alih, kadar alir, suhu lajur). Kaedah kiral yang disahkan digunakan untuk memantau ketulenan diastereomerik Avibactam INT 1 dalam pengeluaran perantaraan dan untuk memastikan kandungan isomer (2S,5S) memenuhi spesifikasi untuk pembuatan API hiliran. Kaedah ini didokumenkan dan diserahkan sebagai sebahagian daripada pakej kawalan kualiti pengawalseliaan untuk bahan ubat Avibactam.

8. Kajian Sinergi Ubat Anti-Tuberkulosis

Sebuah institut penyelidikan yang menyiasat rejimen rawatan baharu untuk tuberkulosis tahan dadah sedang menilai sinergi antara Avibactam (berasal daripada Avibactam INT 1) dan meropenem terhadap pencilan klinikal Mycobacterium tuberculosis. Kajian ini menggunakan Avibactam INT 1 sebagai bahan kimia penyelidikan untuk menyediakan Avibactam untuk ujian kerentanan in-vitro. Ujian papan dam dijalankan untuk menentukan indeks kepekatan perencatan pecahan (FICI) gabungan, dan ujian masa-membunuh dilakukan untuk menilai aktiviti bakteria dari semasa ke semasa. Hasilnya menunjukkan sinergi antara Avibactam dan meropenem terhadap subset pencilan tahan, menyokong pembangunan praklinikal lanjut gabungan untuk rawatan tuberkulosis tahan dadah.

Jaminan Kualiti di Cosperpharm

Setiap batch mengalami:

● Kromatografi gas (GC) – ketulenan ≥97.0%

● Pentitratan bukan akueus – ketulenan ≥97.0%

● Indeks biasan – analisis pengesahan

● ¹H NMR – pengesahan struktur

● Rupa – tidak berwarna kepada kuning muda kepada cecair jernih jingga muda

COA yang komprehensif, MSDS (dengan maklumat GHS penuh), dan sijil asal mengiringi setiap penghantaran.

Hubungi Kami

Kami berharap dapat menyokong keperluan penyelidikan dan pembangunan anda. Jika anda mempunyai sebarang soalan mengenai Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) atau ingin meminta sebut harga, sila jangan teragak-agak untuk menghubungi kami. Pasukan jualan dan sokongan teknikal kami sedia membantu anda.