Apremilast

Apremilast ialah perantaraan farmaseutikal yang penting dan piawaian rujukan yang diperakui dalam sintesis industri dan kawalan kualiti perencat PDE4 oral kelas pertama ini. Teras phthalimide Apremilast disintesis melalui tindak balas pemeluwapan bermangkin asid antara 3-acetamidophthalic anhydride dan (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethan-1-amine. Dalam konteks kawalan kualiti, Apremilast dan kekotoran yang berkaitan—termasuk Apremilast EP Kotoran D, Kotoran A, Kotoran B, dan pelbagai produk sampingan berkaitan proses—adalah piawai rujukan analitikal yang penting untuk pemprofilan kekotoran, pembangunan kaedah analisis, kajian degradasi paksa dan ujian kawalan kualiti untuk pengeluar generik. Sebagai perencat PDE4 aktif secara lisan yang memodulasi kedua-dua tindak balas imun semula jadi dan adaptif, Apremilast mewakili kemajuan terapeutik yang ketara untuk keadaan keradangan. Perancah phthalimide Apremilast berfungsi sebagai platform serba boleh untuk pembangunan perencat PDE4, menjadikan Apremilast amat diperlukan untuk pengeluar farmaseutikal yang membangunkan versi generik dan untuk makmal analisis yang menjalankan ujian kawalan kualiti.

 

Parameter Produk

---

Parameter	Spesifikasi
Nama Produk	Apremilast
Nombor CAS	608141-41-9

Formula Molekul	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Berat Molekul	460.5 g/mol
Penampilan	Putih kepepejal kuning muda
Ketumpatan	1.381g/cm³
Takat Didih	741.3±60.0 °C pada 760 mmHg
Takat Lebur	152-156℃
Keadaan Penyimpanan	Peti ais

 

PberbaringSbelajar

---

1. In VivoAaktiviti

Kajian itu mula-mula memindahkan kulit manusia normal ke tikus dengan kekurangan imunokombinasi teruk (SCID) dan, selepas empat minggu pemindahan, merangsang kulit menggunakan sel pembunuh semulajadi (NK) daripada pesakit psoriasis. Dua minggu selepas suntikan sel NK, tikus dibahagikan kepada tiga kumpulan tujuh setiap satu dan diberikan sama ada apustat atau plasebo siklosporin secara lisan. Kadar pemulihan histologi separa atau lengkap dalam kumpulan apustat dan kumpulan siklosporin masing-masing adalah 57.1% dan 42.9%. Keputusan menunjukkan bahawa ubat ini berkesan mengurangkan ketebalan epidermis sambil menurunkan kepekatan biomarker berkaitan keradangan dengan ketara seperti TNF-α, molekul lekatan antara sel-1 (ICAM-1), dan antigen leukosit manusia DR (HLA-DR), dengan keberkesanan yang unggul berbanding kumpulan siklosporin.

 

2. Pharmacokinetics

Pesakit diberikan apustat 20 mg / hari, dan parameter farmakokinetik dipantau selama 29 hari. Separuh hayat (t1/2) ialah 8.2 jam, kawasan di bawah keluk masa kepekatan (AUC) ialah 1.799μg/mL, masa kepekatan plasma puncak (tmax) ialah 2 jam, bioavailabiliti ialah 10.4 L/j, isipadu pengedaran ialah 128 L, dan purata kepekatan maksimum plasma keadaan mantap (Cmax) ialah 0.207μg/mL (0.450μmol/L). Pada kepekatan ini, apustat berkesan menghalang kira-kira 70% daripada THF-α pengeluaran yang disebabkan oleh lipopolysaccharide (LPS) dalam sel mononuklear darah periferal (PBMCs).

 

 MekanismeOf Atindakan

---

Ejen ini secara khusus menyasarkan PDE-4 untuk mengawal selia ekspresi mediator pro-radang dan anti-radang dalam sel imun semula jadi. Dalam sel dendritik mononuklear, isyarat pro-radang yang diperoleh daripada laluan reseptor seperti Toll (TLR4) mengaktifkan faktor nuklear transkrip kappa B (NF-κB) dan menggalakkan ekspresi mediator pro-radang seperti IL-23, TNF-α, dan IFN-γ. Isyarat daripada reseptor bergandingan protein G (GPCR), seperti protein pengikat prostaglandin, mengaktifkan adenylate cyclase (AC) dengan merangsangα subunit protein G (Gas), dengan itu menjana cAMP. Dalam leukosit seperti makrofaj dan sel dendritik, cAMP dihidrolisiskan oleh PDE-4 menjadi AMP. Sebagai perencat PDE-4, apustatin meningkatkan tahap cAMP intraselular, dengan itu mengaktifkan protein kinase A (PKA) yang bergantung kepada cAMP dan pada masa yang sama mengaktifkan saluran ion berpagar nukleotida kitaran. Pengaktifan PKA membawa kepada fosforilasi keluarga domain pengikat unsur tindak balas cAMP (CRE) dalam faktor transkripsi dan mengaktifkan faktor transkripsi 1 (ATF-1). Dalam sel-sel tertentu seperti makrofaj, faktor-faktor ini (mis., IL-10) mengikat tapak penganjur CRE untuk meningkatkan ekspresi gen. Pengaktifan transkrip yang didorong oleh CRE seterusnya merekrut coactivator seperti protein pengikat CREB (CBP) dan protein homolog p300. CBP dan p300 yang diperoleh daripada NF-κB kompleks menghalang aktiviti transkrip NF-κB, dengan itu mengurangkan ungkapan NF-κGen yang bergantung kepada B dan membawa kepada penurunan tahap IL-23, TNF-α, dan IFN-γ. Tindak balas keradangan yang berkurangan mengakibatkan penyusupan sel imun berkurangan, bersama-sama dengan penurunan proliferasi dan pengaktifan keratinosit dan sel sinovial, yang mengurangkan penebalan epidermis dalam psoriasis dan kerosakan sinovial dalam arthritis.

 

DpermaidaniIinteraksi

---

1. Apustat bukan perencat pengangkut anion organik (OAT) 1, OAT3, OCT2, atau peptida pengangkutan anion organik (OATP) 1B1 dan OATP1B3, mahupun protein rintangan kanser payudara (BCRP).

 

2. In vitro, walaupun apustat adalah substrat P-glikoprotein (P-gp), bioavailabiliti dalam vivo melebihi 70%, dan tiada interaksi ketara telah diperhatikan dengan ketoconazole (seperti yang dikaji dalam penyelidikan DDI yang melibatkan perencat CYP3A dan P-gp). Oleh itu, ia tidak menghalang kepekatan sistemik P-gp.

 

3. Tiada interaksi farmakokinetik yang ketara telah diperhatikan apabila Apust (30 mg, qd, po) ditadbir bersama dengan kontraseptif oral, ketoconazole, atau methotrexate.

 

4. Pemberian serentak rifampin inducer CYP450 (600 mg, sekali sehari, secara lisan, selama 15 hari) dengan Aprest (30 mg, sekali sehari, secara lisan) mengakibatkan pengurangan 72% dalam AUC Aprest dan penurunan 43% dalam Cmaxnya.

 

Hubungi Kami

---

Perlukan Apremilast untuk program pembangunan perencat PDE4 anda, pemprofilan kekotoran atau pemfailan ANDA? Cosperpharm menyediakan bekalan yang boleh dipercayai, dokumentasi komprehensif dan sokongan teknikal pakar—hubungi untuk mengetahui cara kami boleh membantu.