Ceritinib

Ceritinib ialah perencat ALK tyrosine kinase generasi kedua, bioavailable secara lisan yang dibangunkan untuk rawatan kanser paru-paru bukan sel kecil metastatik positif ALK (NSCLC). Sebagai perencat ALK yang sangat kuat dan selektif (IC₅₀= 0.2 nM), Ceritinib memberikan kesan terapeutiknya dengan menghalang autofosforilasi ALK, fosforilasi pengantara ALK dari protein isyarat hiliran STAT3, dan percambahan sel kanser yang bergantung kepada ALK. Ceritinib juga memaparkan perencatan kuat reseptor insulin (IR), reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF1R), serine/treonine-protein kinase STK22D, dan FLT3 (IC₅₀nilai ialah 7, 8, 23, dan 60 nM, masing-masing). Ceritinib dibekalkan sebagai serbuk pepejal putih hingga putih pucat dengan takat lebur 172–177 °C. Dalam konteks kawalan kualiti, Ceritinib berfungsi sebagai piawai rujukan utama untuk pembangunan kaedah analisis, pengesahan kaedah dan pemprofilan kekotoran produk ubat yang mengandungi ceritinib. Bahan berkaitan kompaun diiktiraf sebagai sifat kualiti kritikal yang memerlukan kawalan ketat semasa pembuatan komersial. Ceritinib mewakili kemajuan terapeutik yang ketara dalam ALK-positif NSCLC, menawarkan pilihan rawatan untuk pesakit yang telah mengembangkan daya tahan terhadap perencat ALK generasi pertama, dengan kadar tindak balas yang sangat tinggi sebanyak 56% terhadap tumor tahan crizotinib. Kerumitan struktur dan kepentingan terapeutik Ceritinib menjadikannya API penting dan bahan rujukan untuk pengilang farmaseutikal dan makmal analisis di seluruh dunia.

 

Parameter Produk

---

Parameter	Spesifikasi
Nama Produk	Ceritinib
Nombor CAS	1032900-25-6
Formula Molekul	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Berat Molekul	558.14g/mol
Penampilan	Serbuk pepejal putih hingga putih pucat
Takat Lebur	173–175 °C
Takat Didih	720.7 ± 70.0 °C (diramalkan)
Ketumpatan	1.251 ± 0.06 g/cm³ (diramalkan)

 

MekanismeOf A tindakan

---

Ceritinib ialah perencat tyrosine kinase anaplastic lymphoma kinase (ALK) yang menyekat aktiviti protein untuk menghalang perkembangan sel kanser, khususnya menyasarkan sel yang menyatakan protein gabungan EML4-ALK atau NPM-ALK. Ia ditunjukkan untuk pesakit NSCLC ALK-positif metastatik yang sebelum ini menerima rawatan crizotinib, membolehkan mengatasi rintangan crizotinib. Berbanding dengan crizotinib, ceritinib tidak menghalang aktiviti kinase MET tetapi sebaliknya menindas reseptor IGF-1 (faktor pertumbuhan seperti insulin 1).

 

SsintetikLaluan

---

Ceritinib ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil metastatik limfoma anaplastik kinase-positif (ALK+) (NSCLC) yang telah mengalami perkembangan penyakit selepas terapi crizotinib atau tidak bertoleransi terhadap crizotinib. Ceritinib disintesis melalui pendekatan konvergen: dua serpihan dengan berat molekul yang sama disediakan dahulu dan kemudian dicantumkan. Serpihan pertama diperoleh daripada kompaun 1; selepas penitratan, ia mengalami tindak balas SNAr dengan isopropanol untuk menghasilkan sebatian 2 dan 3, yang kemudiannya digandingkan melalui gandingan Suzuki, diikuti dengan pengurangan hidrogenasi kumpulan nitro di bawah pemangkinan PtO₂ untuk membentuk sebatian garam 4. Serpihan kedua diperoleh daripada sebatian 5; ia mengalami tindak balas SNAr dengan isothioprena, diikuti dengan pengoksidaan tioeter kepada砜, dan pengurangan seterusnya kumpulan nitro untuk menghasilkan sebatian 6 dan 7, yang bertindak balas melalui SNAr untuk membentuk sebatian 8. Perlu diingatkan bahawa sebatian 7 mengandungi tiga atom klorin; dalam tindak balas SNAr, kereaktifan klorin 4-kedudukan adalah jauh lebih besar daripada klorin 2-kedudukan dan jauh lebih besar daripada klorin 5-kedudukan, bergantung pada kehadiran kumpulan penarik elektron pada kedudukan orto atau para. Sebatian 8 mewakili serpihan kedua, yang bertindak balas dengan sebatian 4 melalui SNAr diikuti dengan peneutralan alkali untuk menghasilkan ceritinib. Reka bentuk tindak balas SNAr antara sebatian 8 dan 4 adalah sangat canggih: amina lemak sekunder umumnya mempamerkan nukleofilik yang lebih tinggi daripada anilin; dalam sebatian 4, amina sekunder membentuk garam klorida, mengurangkan kereaktifannya dengan ketara, dengan itu memastikan tindak balas berasaskan anilin dan bukannya tindak balas yang melibatkan amina lemak sekunder.

 

Uke arahEkesan

---

Toleransi ceritinib oral pada pesakit dengan NSCLC lanjutan boleh diramal dan terurus. Kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan berlaku dalam 97% hingga 100% subjek yang dirawat ceritinib. Dalam ujian ASCEND-1, ASCEND-2, dan ASCEND-4, kejadian buruk yang paling biasa (kadar kejadian> 40%) di kalangan subjek yang dirawat ceritinib adalah cirit-birit (80% -87%), loya (69% -83%), dan muntah (61% -66%). Kejadian buruk gred 3-4 yang paling kerap dilaporkan (kadar kejadian ≥5%) termasuk transaminase tinggi [alanine aminotransferase (ALT): 17%–31%; aspartate aminotransferase (AST): 5%–17%) dan cirit-birit (5%–6%). Kejadian buruk yang berkaitan dengan Ceritinib biasanya gred 1-2, boleh dikurangkan dengan menghentikan atau mengurangkan dos, dan jarang (2%) membawa kepada pemberhentian rawatan. Kadar kejadian kejadian buruk dibandingkan antara kumpulan ceritinib dan kumpulan kemoterapi dalam ASCEND-4: insiden yang lebih tinggi dalam kumpulan ceritinib termasuk cirit-birit (85%), loya (69%), muntah (66%) dan transaminase tinggi (ALT: 60%; AST: 53%), manakala kumpulan kemoterapi lebih banyak (35%).

 

Hubungi Kami

---

Mengamankan Ceritinib untuk kempen pembuatan perencat ALK anda, program pemprofilan kekotoran atau pembangunan kaedah analisis haruslah mudah. Cosperpharm menjadikannya mudah dengan piawaian rujukan berkualiti tinggi, dokumentasi komprehensif dan sokongan teknikal yang responsif. Hubungi kami hari ini untuk membincangkan keperluan anda—kami di sini untuk membantu anda berjaya.